Farmacología de los inhibidores selectivos
de recaptación de la serotonina en niños
y adolescentes

Journal: Journal of the Academy of Child & Adolescent Psychiatry.
Pages 725 to 736, Volume 36, Number 6, June 1997. 

 Resumen

Objetivo: hacer una revisión de la farmacología de una nueva clase de medicación, los potentes inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS); lo que se sabe acerca de su metabolismo en niños y adolescentes y las implicaciones clínicas de dicho metabolismo. Método: a través de Index Medicus, se buscaron los artículos publicados en los últimos 10 años sobre ISRS y farmacología pediátrica . Resultados: se revisaron más de 300 artículos. Se resumieron los datos farmacológicos relevantes de la literatura sobre adultos y se extrapolaron a la población infantil; también se revisó la limitada literatura pediátrica. Los ISRS representan una nueva clase de antidepresivos con ventajas distintivas, sobre los antidepresivos tricíclicos, por su perfil de efectos colaterales y su amplio índice terapéutico. Es de especial relevancia para la población pediátrica su ventaja en cuanto a su limitada toxicidad cardiovascular y escasos efectos anticolinérgicos. Los ISRS se metabolizan por el sistema citocromo P-450 por lo que se revisaron las potenciales interacciones con otras drogas. Conclusiones: los ISRS parecen tener ventajas sobre los antidepresivos tricíclicos. Desafortunadamente no existen suficientes datos farmacocinéticos y los estudios sobre la seguridad y eficiencia en la población pediátrica son limitados. Los informes preliminares son positivos pero se necesitan más estudios.

La reciente introducción de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) ha dejado a nuestro alcance un nuevo tipo de medicación con increíbles aplicaciones y ha sido un avance de gran relevancia para la farmacoterapia. A pesar de poseer un mecanismo primario similar, los ISRS difieren entre sí por sus específicos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos , lo que tienen gran impacto en cuestiones prácticas como por ejemplo en el momento de medicar, monitorear o predecir las interacciones con otras drogas. Estas diferencias ya representan un desafío a la hora de medicar adultos, pero, sumado a esto, el psiquiatra infantil debe considerar el uso de estas drogas en niños y adolescentes de variadas edades, tamaños y estado puberal. El médico pediatra se encuentra en una situación especialmente difícil ya que este nuevo tipo de medicación ofrece beneficios comparada a los agente usados anteriormente y sin embargo existen muy pocos datos sobre eficacia, farmacodinámica y seguridad para los grupos etarios más jóvenes.

En este informe se revisará la farmacología de los ISRS, lo que se conoce sobre su metabolismo en niños y adolescentes y las implicaciones clínicas a que esto conlleve.

 FARMACOCINETICA

Inhibición de la recaptación de la serotonina: Potencia y Selectividad

Los ISRS que se encuentran actualmente en los Estados Unidos incluyen la fluoxetina (Prozac) , la sertralina (Zoloft), la paroxetina (Paxil) y fluvoxamina (Luvox). La clomipramina (Anafranil) es el único antidepresivo tricíclico (ATC) que inhibe significativamente la reparación de la serotonina, pero no es selectivo ya que también inhibe la recaptación adrenérgica por lo que no es un ISRS.

Los ISRS fueron llamados así por su efecto de inhibición selectiva de la recaptación de la serotonina hacia la terminal presináptica, el concomitante aumento de concentración de serotonina en el espacio sináptico, y su efecto muy limitado sobre otras monoaminas. Sin embargo, estos efectos agudos probablemente no explican los efectos terapéuticos encontrados varias semanas después, que se cree involucren cambios neuroadaptativos de un subtipo de receptor especifico., tal vez la desensibilización tardía de los autorreceptores de serotonina y otros cambios adaptativos (Hyman y Nestler, 1966).

Los ISRS con más potente inhibición de la recaptación de la serotonina son, en orden de potencia decreciente: la proxetina, la fluvoxamina, la sertralina, la clomipramina y la fluoxetina (Tulloch and Johnson, 1992). Sin embargo, no es necesariamente verdad que "más es mejor" ya que no se ha encontrado una correlación directa entre mayor potencia de inhibición y mayor eficacia clínica antidepresiva y antiobsesiva.

Aunque son muy selectivos para la serotonina, a dosis mas altas todos los ISRS inhiben la recaptación de la norepinefrina y en menor medida la de la dopamina. La paroxetina es más selectiva (radio de recaptación de noradrenalina a serotonina) que la sertralina, la fluvoxamina, la fluoxetina y la clomipramina (orden decreciente) (Nemeroff, 1993;Tulloch and Johnson, 1992). La sertralina, a diferencia de los otros ISRS, produce mayor inhibición de la recaptación de la dopamina que de la norepinefrina (Koe, 1990; Tulloch and Johnson, 1992). Aunque no se ha encontrado que el perfil de selectividad entre los ISRS se relacione con la eficacia clínica, tal vez sí afecte efectos colaterales potenciales así como la interacción con otras drogas. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, los ISRS tienen poca afinidad por los receptores colinérgicos, noradrenérgicos e histamínicos, por lo que causan relativamente pocos efectos adversos relacionados a estos tres tipos de receptores ( eg., hipotensión postural, sedación), lo que es una ventaja distintiva de este tipo de inhibidores (Warrington, 1992).

 METABOLISMO

 Factores relacionados al desarrollo en la población pediátrica

Se sabe mucho menos sobre la farmacocinética de las drogas psicotrópicas en niños que en adultos. En general, la respuesta a la droga varía con la edad, el peso, el sexo, el estadio de la enfermedad, la absorción, el metabolismo y la excresión; por lo tanto, los factores relacionados al desarrollo que afectan estas variables deben ser considerados.

Aunque el grado de absorción de la droga es similar en niños y adultos para la mayoría de las drogas, la velocidad de absorción puede ser mas elevada en niños, y los niveles máximos son alcanzados antes (Bourin et al., 1992). Esto no debe preocuparnos tanto cuando se trata de drogas con tiempos de absorción prolongados, como lo son los ISRS. Además de esto, la absorción depende de cómo la droga esté formulada (por lo que diferirá de acuerdo al laboratorio que la produzca) así como de la forma en que la droga sea administrada (i.e. liquido versus tabletas).

Todos los ISRS se metabolizan en el hígado primordialmente. En general el metabolismo hepático está en su punto mas elevado durante la infancia y la niñez (de 1 a 6 años), duplica la taza metabólica del adulto en la prepubertad ( de 6 a 10 años) y se hace equivalente a los valores adultos a los 15 años aproximadamente (Bourin et al., 1992). Esto es clínicamente importante ya que los mas jóvenes pueden requerir dosis con mas miligramos de la droga por kg. de peso que los niños mayores o los adultos (Wilens et al., 1992). Además de esto, se ha visto que existe una disminución transitoria del metabolismo para algunos medicamentos, en los meses antes de la pubertad, que se cree se debe a que dichos medicamentos compiten con las hormonas sexuales por las enzimas hepáticas (Hughes and Preskorn, 1989). La asociación de niveles séricos, respuesta clínica y efectos colaterales no ha sido estudiada lo suficiente y se necesitan estudios para determinar los cambios de la biodisponibilidad, metabolismo y clearance relacionados a la maduración.

El ligamiento a proteínas y el volumen de distribución afectan la farmacocinética de las medicaciones. Estos parámetros difieren ligeramente de niños a adultos y tienen implicaciones clínicas prácticas, como por ejemplo la fracción de droga que es activa (no ligada) (Paxton and Dragunow, 1993). Un cambio en el ligamiento a proteínas o en el volúmen de distribución, ya sea debido a una enfermedad o a medicación concomitante, podría eventualmente llevar a un cambio en las concentraciones plasmáticas de la droga y a toxicidad.

La distribución de la grasa corporal varía a lo largo de la niñez elevándose durante el primer año y cayendo luego gradualmente hasta la pubertad. Almacenamientos sustanciales de grasa enlentecen la eliminación de las drogas altamente liposolubles. En el caso de la fluoxetina, por ejemplo, esta propiedad ha sido tildada a veces como desventaja (por lo duradero de los efectos secundarios) y a veces como ventaja (por la menor posibilidad de recaída inmediata), y esto debe ser considerado en cada paciente individual.

Tmax en la población general

El tiempo que lleva llegar a la máxima concentración en sangre (Tmax) resulta particularmente importante desde el punto de vista clínico a la hora de interpretar los efectos secundarios. Los ISRS tienen un Tmax más prolongado (4 a 8 horas) cuando los comparamos con la clomipramina. Los efectos secundarios que se informan inmediatamente después de la ingestión (nauseas) posiblemente sean causados por dificultades con la absorción gástrica y no por mecanismos bioquímicos centrales (Preskorn, 1993), mientras que la sedación o estimulación que se ven de las cuatro a ocho horas después de comenzada la administración posiblemente deban ser explicados por efectos centrales que podrían llevar a pensar en cambiar los tiempos entre dosis (Preskorn, 1993). Sin embargo, debido a la larga vida media de la fluoxetina y su metabolito, cambiar los tiempos entre dosis para minimizar los efectos secundarios puede no resultar de ayuda, ya que hay poco cambio de concentración plasmática de la droga después de cada dosis (Preskorn, 1993).

Metabolitos activos y vida media

Es importante considerar la actividad clínica y la vida media del compuesto madre y de sus metabolitos. En algunos casos un metabolito puede tener igual potencia pero una farmacocinética diferente. Por ejemplo, si el metabolito es clínicamente activo y tiene una larga vida media (i.e. como la norfluoxetina), lleva mucho tiempo llegar a concentración estable así como también es difícil, luego, eliminar la medicación. Es entonces necesario considerar la extensión de la vida media del compuesto madre y el metabolito a la hora de determinar la dosificación de la droga, interpretar sus efectos colaterales y evaluar su efecto sobre el metabolismo de otras drogas.

La norfluoxetina, metabolito primario de la fluoxetina, es un inhibidor de la serotonina al menos tan potente como su compuesto madre (Stokes, 1993). La norfluoxetina tiene una larguísima vida media (hasta quince días en los adultos). La fluoxetina, el compuesto madre, también tiene una larga vida media (de uno a cuatro días) comparada con otros ISRS (DeVane, 1992; Stokes, 1993). Lleva varias semanas alcanzar una concentración estable y la fluoxetina permanece en el sistema entre seis y ocho semanas después de interrumpido el tratamiento (DeVane, 1992). Es importante tener esto en cuenta sobre todo si se va a comenzar con otra medicación en este intervalo.

Los metabolitos de la paroxetina parecen no tener la capacidad de inhibir la recaptación de la serotonina y de la monoamina (DeVane, 1992). La vida media del compuesto madre según estudios realizados en adultos sería de alrededor de 24 horas, pero hay grandes variaciones individuales. La concentración estable se logra en alrededor de 7 a 14 días en los adultos (Nemeroff, 1993). Dada la corta vida del compuesto madre y la inactividad clínica del metabolito su presencia luego de la interrupción de la medicación tiene corta vida, lo que potencialmente podría facilitar el cambio a otra medicación. Sin embargo esto a su vez trae mayor riesgo de aparición de un síndrome de abstinencia (Barr et al., 1994).

La desmetilsertralina, el principal metabolito de la sertralina, tiene una larga vida media comparada con el compuesto madre (66 versus 24 horas en estudios con adultos). El metabolito es de 5 a 10 veces menos potente que la sertralina y no se cree que produzca efectos clínicos significativos (Heym y Koe, 1988; Nemeroff, 1993). La concentración estable se logra en alrededor de siete días.

Se considera que los metabolitos de la fluvoxamina no son activos (DeVane, 1992). En estudios con adultos se encontró que la vida media del compuesto madre es de alrededor de 12 a 24 horas y la concentración estable se logra en alrededor de 10 días (Palmer y Benfield, 1994).

Dosis—Concentraciones plasmáticas

La fluoxetina y la paroxetina pueden inhibir su propio metabolismo, por lo que su vida media se alarga al aumentar la dosis (Preskorn, 1993). Esta inhibición de su propio metabolismo se reflejará en una relación no lineal entre dosis y concentración en plasma; un aumento en la dosis dará como resultado un aumento desproporcionado (no lineal) de las concentraciones plasmáticas y de los efectos colaterales (Preskorn, 1993). Contrastantemente, esto no parece ser cierto para la sertralina y la fluoxamina (en dosis terapéuticas usuales), las que exhiben una relación lineal (Heym y Koe, 1988, Preskorn, 1993).

Curva dosis-respuesta

El aumento de la dosis no siempre resulta en una mayor respuesta terapéutica y más que los efectos inmediatos sobre la recaptación de la serotonina parecen ser los cambios adaptativos a terapias prolongadas (semanas y meses) los responsables de respuestas clínicas a largo plazo (Hyman u Nestler, 1996). La fluoxetina, la paroxetina, la sertralina y la fluvoxamina tienen una curva dosis-respuesta plana, lo que sugiere que la respuesta clínica máxima se logra usualmente con la dosis efectiva mínima (Altamura et al., 1988; Dunner y Dunbar, 1992; Murdoch y McTavish, 1992; Palmer y Benfield, 1994). En general es preferible dejar pasar el tiempo adecuado para obtener una respuesta clínica y no aumentar la dosis, para evitar excesivos efectos colaterales.

Metabolismo y citocromo P450

La mayoría de las medicaciones psicotrópicas son metabolizadas por, al menos una de las isoenzimas citocromo P450 hepático, o bien inhiben alguna de estas isoenzimas. Más de 30 enzimas han sido identificadas en el citocromo P450 (Nemeroff et al., 1996). El identificar los sustratos y los inhibidores de las isoenzimas P450 es esencial para entender potenciales interacciones con otras drogas. Los ISRS son metabolizados por el sistema citocromo P450 y también son potentes inhibidores de diversas isoenzimas (Nemeroff et al., 1996). Además algunas de las isoenzimas del citocromo P450 están sujetas a polimorfismo genético, de lo que resultan significativas variaciones en el metabolismo de un individuo a otro.

El citocromo P450-2D6, una de las subfamilias de enzimas, ha recibido mucha atención dado que está involucrado en el metabolismo de la mayoría de los psicotropos, incluyendo todos los ISRS. Se considera que entre un 5 y un 10% de los individuos caucásicos son "metabolizadores lentos o pobres" y se cree que tengan una deficiencia en la actividad isoenzimática del citocromo P450-2D6, como resultado de una variación genética específica (Coutts, 1994). También se encuentran metabolizadores lentos entre otras poblaciones pero otros grupos étnicos no han sido bien estudiados (Coutts, 1994; Shimoda et al., 1993). Los metabolizadores lentos corren riesgo de desarrollar efectos colaterales tóxicos, y lo que normalmente serían dosis terapéuticas, por causa de una prolongada vida media y de una mayor biodisponibilidad, dan por resultado en estos pacientes más altas concentraciones en plasma (von Moltke et al., 1994). Por lo tanto estos pacientes requieren dosis más bajas que lo normal. Aunque los metabolizadores lentos pueden ser identificados por estudios metabólicos y confirmados por tests genéticos (Coutts, 1994), el diagnóstico debe ser considerado en cualquier individuo con efectos colaterales significativos y/o niveles plasmáticos inusualmente altos para la dosis. (Debe tenerse en cuenta que los "metabolizadores rápidos" son una variante de los normales y no se considera que representen un caso de polimorfismo genético). Un metabolizador "normal" ("extensivo") puede convertirse en un metabolizador "lento" (no un verdadero polimorfismo genético) cuando se administran medicaciones que inhiben el sistema P450-2D6 junto con las medicaciones a ser metabolizadas por este sistema. Clínicamente todos los pacientes deben ser tratados como metabolizadores lentos cuando se les administran estas dos medicaciones.

Otras tres subfamilias han sido bien descriptas (P50-1A2, 2C, 3A4) y se han detallado las medicaciones que son metabolizadas por ellas y las inhiben. Se ha determinado polimorfismo genético para la P450-12 pero no para la P450-1A2 ni la 3A4 (Nemeroff et al., 1996). Se necesitan más esfuerzos para estudios de interacción in vivo y estudios de inhibición in vitro para predecir interacciones significativas entre las drogas (Nemeroff et al., 1996).

IMPLICACIONES CLINICAS

Interacciones con otras drogas

Aunque nuestro conocimiento sobre las potenciales interacciones con otras drogas va en aumento, no es aún suficiente y dado lo limitado de la información sobre los particulares puntos vulnerables de los niños, se debe ser muy cauteloso a la hora de prescribir medicaciones concomitantes. Existen varios factores que aumentan las posibilidades de que se den interacciones clínacamente significativas entre drogas como por ejemplo el caso de drogas que a. inducen o inhiben las enzimas hepáticas microsomales, b. tienen un bajo índice terapéutico, c. tienen múltiples acciones farmacológicas y d. pueden ser metabolizadas en forma diferente por poblaciones de alto riesgo (Callahan et al., 1993). Agentes como los antiarrítmicos tipo IC y los ATC que tienen una ventana terapéutica muy estrecha y que a altos niveles producen efectos adversos significativos deben ser considerados aparte.

Debemos recordar que cada ISRS tiene su patrón individual de metabolismo y de inhibición, y que a menudo involucra a mas de un sistema. Siempre existe una potencial interacción entre cualquier medicación metabolizada por una enzima P450 y otra que inhiba esa enzima. La posible interaccion debe ser considerada individualmente en cada medicación.

2D6. El citocromo P450-2D6 metaboliza diversos agentes incluyendo antidepresivos (desipramina, nortriptilina, clomipramina, fluoxetina, paroxetina, sertralina y venlafaxina), algunos agentes antipsicóticos (perfenasine y tioridasina), agentes antiarrítmicos tipo IC, agentes beta bloqueantes adrenérgicos, codeína y dextrometorfán (Coutts, 1994; Nemeroff et al., 1996; von Moltke et al., 1994). Las medicaciones que inhiben el citocromo P450-2D6 incluyen a todos los ISRS (excepto la fluvoxamina), algunos antipsicóticos (flufenacina, haloperidol, y tioridacine), y algunos ATC (amitriptilina, desipramina, y clomipramina) (Nemeroff et al., 1996). Por ejemplo se ha informado de dos casos de niños con niveles de imipramina casi tóxicos cuando era tomada concomitantemente con propranodol y los autores llegaron a la conclusión de que la competencia en la inhibición resultó en una disminución del clearance y una prolongación de la vida media (Gillette y Tanneri, 1994).

La fluoxetina, la paroxetina y la sertralina pueden potencialmente inhibirse el metabolismo entre sí, así como también inhibir el metabolismo de otras medicaciones metabolizadas por este sistema (Crewe et al., 1992). Se pueden ver interacciones significativas cuando se administran la fluoxetina, la sertralina o la paroxetina con ATC, con antipsicóticos y con antiarrítmicos tipo IC. Se han informado numerosos casos tanto en niños como en adultos de aumentos en las concentraciones plasmáticas y potencial toxicidad al combinar un ISRS con un ATC así como al combinar dos ISRS. El uso concomitante de un ATC y fluoxetina o sertralina ha dado como resultado un aumento de dos a diez veces en los niveles de ATC (Brosen et al., 1993; Lydiard et al., 1993; March et al., 1990; Maskall y Lam, 1993; Preskorn et al., 1994), por lo tanto se requiere un monitoreo cuidadoso que incluya los niveles plasmáticos de ATC y electrocardiogramas (ECG).

1A2. A diferencia de otros ISRS la fluvoxamina es un potente inhibidor del citocromo P45-1A2. La administración conjunta de fluvoxamina con agentes metabolizados por el sistema 1A2 (amitriptilina, clomipramina, closapina, haloperidol, imipramina, o teofilina) puede llevar a elevados niveles plasmáticos de éstos agentes (Brosen et al., 1993; Nemeroff et al., 1996; Sperber, 1991).

2C. La fluoxetina, la sertralina y la fluvoxamina pueden inhibir las isoenzimas del citocromo P45-2C y por lo tanto pueden interferir con el metabolismo de agentes que son metabolizados por este sistema (amitriptilina, diazepám, imipramina, fenitoina, tolbutamida, y guarfarín) (Nemeroff et al., 1996; Perucca et al., 1994; Shader et al., 1994; Skjelbo y Bronsen, 1992).

3A4. Esta subfamilia 3A está involucrada en la biotransformación de varias benzodiazepinas (alprazolán, triazolán, y midazolán), la carbamazepina, la clomipramina, la eritromicina, la lidocaina y los antiestamínicos terfenadina (Seldane) y astemizol (Hismanal) (Nemeroff et al. 1996; von Moltke et al., 1994). Estudios in vitro sugieren que todos los ISRS inhiben el sistema P45-3A3 aunque solo existen informes clínicos de tratamiento concomitante con fluvoxamina, fluoxetina y sertralina (Fleishaker y Hulst, 1994; Joblin, 1994; Nemeroff et al., 1996; Pearson, 1990). Por lo tanto debemos ser cautelosos al administrar un ISRS con cualquiera de los agentes antes mencionados.

Se ha informado que la coadministración de terfenadina con ketoconasol o eritromicina causa anomalías en la conducción cardíaca y hasta arritmia fatales (Honig et al., 1992, 1993). En un adulto que estaba tomando fluoxetina y terfenadina se desarrolló un cuadro agudo con respiración corta, frecuencia cardíaca irregular, y ortostasis (Swims, 1993); el autor sugiere que un riesgo similar existe para todos los ISRS. El uso combinado de astemizole o terfenadina con fluvoxamina o nefazodone está contraindicado, y los mismos cuidados deberían tenerse con otros ISRS, particularmente la fluoxetina. Una práctica profesional cautelosa impone que los ISRS no sean medicados hasta después de dos meses de discontinuado el tratamiento con astemizole y hasta después de una semana de discontinuado el tratamiento con terfenadina.

Para evitar potenciales combinaciones tóxicas el médico debe indagar sobre todas las drogas que, con o sin prescripción médica, lícitas o ilícitas, el paciente pueda estar tomando. Un paciente que tomaba fenilpropanolamina (como un supresor del apetito y fluoxetina (20 mg por día) experimentó mareos, sensaciones en mas y palpitaciones (Walters, 1992). Se informó que un adulto sufrió alucinaciones visuales cuando tomaba fluoxetina combinada con dextrometorfán (Achamallah, 1992). Un estudiante de 21 años que estaba tomando fluoxetina (20 mg) por día experimentó manía y psicosis luego de fumar marihuana por un período de 36 horas. Los autores sostienen la hipótesis de que la marihuana puede potenciar la acción de la fluoxetina en neuronas serotonérgicas centrales (Stoll et al., 1991).

Monitoreo y unión a proteínas

Al prescribir medicaciones concomitantes debe tenerse en cuenta hasta que punto existe unión a proteínas. El porcentaje de unión a proteínas de la fluvoxamina es relativamente bajo (77%); por lo tanto es difícil que ocurran interacciones del tipo de desplazamiento. Por el contrario, la fluoxetina, la sertralina y la paroxetina están altamente ligadas a proteínas (>95%), y ellas pueden desplazar de los sitios de unión proteicos a otras drogas ligadas. El grado de unión a proteínas es particularmente importante si la droga que se coadminsitra está altamente ligada a proteínas y también tiene un bajo índice terapéutico (i.e., ácido valpróico, fenitoín, guarfarín) (Callahan et al., 1993). Este proceso no ha sido bien estudiado pero debe ser tenido en cuenta cuando se agregan otras medicaciones para hacer los cambios necesarios en las dosis.

Para interpretar los niveles plasmáticos de la droga es necesario conocer el grado de unión a proteínas. Los niveles plasmáticos miden el total de la droga (ligada y no ligada); si existe un alto nivel de unión a proteínas la droga activa (no ligada) puede en realidad ser una fracción pequeña del total. Los niveles plasmáticos no se obtienen como rutina ni son típicamente usados en los monitoreos terapéuticos de los ISRS. Los laboratorios pueden proveernos los niveles plasmáticos, pero su relación con los efectos colaterales y la eficacia no ha sido bien estudiada. Se pueden pedir los niveles plasmáticos de ISRS en un niño si existe una preocupación específica sobre medicaciones concomitantes o toxicidad .

Como rutina no se piden exámenes hematológicos y químicos para niños que están recibiendo ISRS, aunque sí deben pedirse en caso de duda o preocupación del médico.

REACCIONES ADVERSAS

Efectos colaterales generales

Los ISRS ofrecen la ventaja de presentar menos efectos colaterales anticolinérgicos y antihistamínicos en comparación con los que se ven al usar los ATC. Por ejemplo, estudios sobre tratamientos pediátricos con clomipramina han determinado el perfil de efectos colaterales anticolinérgicos y antihistamínicos que se encuentran con los ATC. Los efectos colaterales más comunes incluyen, en orden de frecuencia decreciente: boca seca, somnolencia, mareos, fatiga, temblores, dolores de cabeza, constipación, anorexia, dolor abdominal, dispepsia e insomnio (Leonard et al., 1989). En general los pacientes se quejan mayoritariamente de la molestia causada por la sequedad bucal, los temblores que interfieren con la escritura y la idiosincrática combinación de sedación diurna e insomnio nocturno.

En general, el perfil de efectos colaterales de los ISRS, con menos efectos anticolinérgicos, menor sedación, menor aumento de peso, y menos cambios electrocardiográficos, en comparación con los ATC, parece ofrecer ventajas. Sin embargo, los ISRS en realidad no deben asociarse con menos efectos colaterales. En análisis comparativos en adultos que toman ATC y otros ISRS, los índices de abandono de estas medicaciones debido a los efectos adversos no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos (Son et al., 1993). Los efectos colaterales más comunes asociados con los ISRS incluyen dificultades gastrointestinales (nauseas, diarreas, vómitos), efectos sobre el sistema nervioso central (agitación, desinhibición, inquietud, dolores de cabeza, insomnio), y temblor. Los índices de efectos colaterales defieren de un ISRS a otro aunque no se han realizado importantes estudios comparativos. Tampoco se han realizado estudios comparativos entre los índices de efectos colaterales presentados en adultos y aquellos experimentados por niños y adolescentes.

Los efectos adversos más comunes causados por la fluoxetina según estudios en adultos incluyen nauseas, dolores de cabeza, nerviosismo, agitación, insomnio, diarrea, anorexia, mareos, temblores, y somnolencia (Stokes, 1993). En los pocos estudios pediátricos realizados con fluoxetina en general ha sido bien tolerada, con efectos colaterales similares a los presentados en adultos: malestar gastrointestinal, insomnio, y activación de la conducta (Birmaher et al., 1994; Dummit et al., 1996; Geller et al., 1995; Jain et al., 1993; Riddle et al., 1992). Debemos resaltar que la activación de la conducta y la agitación han sido mencionadas en todos los estudios; no está claro si hay un mayor riesgo de éstas en los más jóvenes, pero igualmente es un elemento a tener en cuenta. En la mitad de los pacientes de un estudio se constató inquietud motriz e insomnio, aunque las dosis iniciales fueron de 20 a 40 mg por día. En una revisión retrospectiva se vio que 21% de los niños y adolescentes (8 de 38) experimentaron activación de la conducta/descontrol durante el tratamiento, aunque 39% (15 de 38) no tuvieron efectos colaterales (Geller et al., 1995). Por precaución en los niños se debe empezar con dosis bajas, aumentándolas lentamente. Particularmente en el caso de la fluoxetina, dada su larga vida media y la de su metabolito primario, los efectos colaterales pueden no experimentarse por varias semanas.

En estudios con adultos los efectos colaterales producidos por la sertralina incluyen nauseas, dolores de cabeza, diarrea, materias blandas, sequedad bucal, insomnio, disfunción sexual (en el hombre), somnolencia, mareos, temblores y fatiga (Murdoch y McTavish, 1992). Con una experiencia muy limitada en la administración de sertralina a niños y a adolescentes, se han podido apreciar efectos colaterales similares, con problemas gastrointestinales (dolores de estómago, materias blandas, y gases) y una leve sedación. A pesar de la limitada experiencia pediátrica la sertralina es frecuentemente elegida cuando se busca un ISRS menos activante. En general parece ser bien tolerada y puede ser una elección lógica si existen quejas antes de la iniciación de la medicación de la presencia de agitación diurna y/o insomnio nocturno, o cuando mediaciones concomitantes sugieren la posibilidad de una inhibición competitiva.

El perfil de efectos colaterales de la paroxetina, según estudios en adultos, incluye nauseas, cansancio, sequedad bucal, dolores de cabeza, astenia, constipación, mareos e insomnio (Dunbar, 1989). En general parece ser un perfil similar al encontrado con la sertralina. Aunque en estos momentos se están realizando estudios sistemáticos en niños y adolescentes, hasta ahora no existen estudios para consultar ni experiencia anecdótica a la que recurrir.

El perfil de efectos colaterales de la fluvoxamina, según estudios en adultos, incluye nauseas, somnolencia, astenia, dolores de cabeza, sequedad bucal, insomnio y dolor abdominal (Palmer y Benfield, 1994). Se puede decir, en general, que el perfil de efectos colaterales de esta droga está entre el de la clomipramina (más sedante) y el de la fluoxetina (más activante). En un estudio pediátrico (entre 8 y 17 años) sistemático sobre desorden obsesivo-compulsivo (DOC), la fluvoxamina fue en general bien tolerada presentándose como efectos colaterales más comunes: insomnio, agitación, hiperquinecia, somnolencia y dispepsia (Apter et al., 1994; Riddle et al., 1996).

Efectos cardiovasculares

Una de las mayores ventajas de los ISRS sobre los ATC en el grupo etario pediátrico es que con ellos hay menos preocupaciones cardiovasculares. La literatura sobre efectos cardiovasculares de los ATC en niños nos informa sobre el efecto "quinidina símil" que puede dar como resultado una más lenta conducción intracardíaca y un aumento de la frecuencia cardíaca (Bartels et al., 1991). En varios estudios realizados con ISRS en adultos no se ha informdo de cambios electrocardiográficos clínicamente significativos; específicamente los ISRS no parecen estar asociados con anormalidades en la conducción, efectos anticolinérgicos ni cambios en la presión arterial o el pulso (Fish, 1995; Nemeroff, 1993; Palmer y Benfield; 1994).

La coadministración de ISRS con otros agentes farmacológicos merece especial consideración. Varios adultos que recibían fluoxetina combinada con pimozide (Ahmed et al., 1993), clonazepán (Feder, 1991) o un bloqueante beta adenérigco (Walley et al., 1993), desarrollaron importantes bradicardias. En un informe los autores plantearon la hipótesis de que la bradicardia pudo ser debida a que la fluoxetina inhibió el metabolismo de los

beta bloqueantes lipofílicos, ya que cuando se usó un beta bloqueanate hidrofílico (Sotalol), la bradicardia no se repitió (Walley et al., 1993). Un niño de 9 años que tenía un marcapasos toleró la fluoxetina (5 mg por día) sin bradicardia ni cambios electrocardiográficos (Edleman et al., 1994). Por lo tanto la fluoxetina y otros ISRS presentan ventajas, desde una perspectiva cardiovascular, sobre los ATC. Sin embargo, particularmente en niños que toman otras medicaciones, es conveniente el monitoreo periódico de los signos vitales (Edleman et al., 1994).

Efectos colaterales neurológicos

Dolores de cabeza. Los dolores de cabeza son un efecto colateral bastante común en los tratamientos con cualquier ISRS, con una incidencia de hasta 15% (Stokes, 1993). La literatura no distingue entre síndromes dolorosos que se instalan por primera vez y exacerbación de síndromes dolorosos previamente establecidos. Se ha visto que durante la iniciación y la interrupción de la terapia con clomipramina se da exacerbación de migrañas preexistentes (Leonard et al., 1991). Resulta conveniente que el clínico indague en la historia familiar y personal del paciente sobre migrañas antes de iniciar la terapia con ISRS. En caso de encontrarse una historia de migrañas debe considerarse la posibilidad de comenzar con dosis más bajas.

Convulsiones. Es menos factible que el umbral para la convulsión sea bajado por los ISRS cuando los comparamos con los ATC, lo que representa otra de sus ventajas. Aunque se han informado unos pocos casos de adultos que sufrieron una convulsión mientras estaban siendo tratados con un ISRS, la mayoría estaba tomando una medicación concomitante que pudo haber incrementado los niveles plasmáticos (Prasher, 1993). Por lo tanto, pacientes con convulsiones anteriores con vulnerabilidad neurológica subyacente o que están recibiendo medicaciones concomitantes, deben recibir especial consideración respecto a este punto.

Sindrome serotonina. En adultos que toman fluoxetina o sertralina combinada con un inhibidor de la monoamino-oxidasa (IMAO) o L-triptofano (un aminoácido suplementario) (Siraulo y Shader, 1990; Steiner y Fontaine, 1986) se ha encontrado un "sindrome serotonina" con síntomas que van desde fiebre y mioclonía hasta confusión, hipertermia, rigidez, taquicardia, hipotensión, coma, y, en su más severa forma, la muerte (Sternbach, 1991). No se sabe con certeza si una historia familiar de mioclonia inducida por antidepresivos puede aumentar el riesgo (Lejoyeux et al., 1992).

Por lo tanto, ninguno de los ISRS debe ser combinado con un IMAO o L-triptofano en niños o adolescentes. También se debe ser cauteloso al combinar ISRS con otros agentes serotonérgicos aunque esta combinación no ha sido bien estudiada. El comienzo de una terapia con IMAO luego de una terapia con fluoxetina debe realizarse sólo luego de un largo período de "lavado" de la fluoxetina (5 a 8 semanas) y sólo luego de que los niveles plasmáticos de fluoxetina y norfluoxetina sean bajos o imperceptibles.

Desórdenes motrices. Síntomas extrapiramidales (SEP), incluyendo acatisia, parkinsonismo, disquinesia y distonía, son reacciones adversas potenciales para los pacientes que toman cualquiera de los ISRS y probablemente estén presentes más comúnmente de lo que se los reconoce (Choo, 1993; Coulter y Pillans, 1995; George y Trimble, 1993; Shihabuddin y Rapport, 1994). Aunque los SEP pueden aparecer con la administración de un ISRS, el riesgo de que aparezcan aumenta cuando se coadministra con un agente bloqueador de la dopamina. Este efecto se explica tanto por la acción directa de cada medicación como por un aumento de los niveles de la droga debido a inhibición competitiva metabólica (Coulter y Pillans, 1995; Ketai, 1993).

No hay evidencia de que los niños sean más vulnerables a desarrollar SEP mientras reciben terapia con ISRS, aunque se ha informado de casos donde esto ocurre. Una niña de 12 años que no había sido previamente expuesta a medicación neuroléptica tuvo una distonía aguda en su tercer día de terapia con fluoxetina, después de abandonar una terapia con nortriptilina y abuso ilícito de anfetaminas (Jones-Fearing, 1996). Un niño de 9 años con síndrome de Tourette tuvo una crisis oculógira aguda mientras tomaba paroxetina y pimozide (Horrigan y Banhill, 1994), y un niño de 11 años, también con síndrome de Tourette experimentó distonía aguda estando bajo tratamiento con paroxetina y haloperidol (Budman et al., 1995). En conclusión el clínico debe evaluar las posibilidades de aparición de SEP antes y también durante la terapia con ISRS prestando especial atención si se prescribe un ISRS con un agente bloqueante de la dopamina.

La fluoxetina es generalmente bien tolerada y frecuentemente se la prescribe a niños y adolescentes con desórdenes como los "tics" (Birmaher et al., 1994; Riddle et al., 1992). Sólo se localizaron tres casos de pacientes que desarrollaron tics mientras estaban en terapia con fluoxetina y dos de estos pacientes estaban recibiendo medicaciones concomitantes(Cunningham et al., 1990). En un caso atípico un niño de doce años de edad con "algo de ansiedad y una personalidad rígida" desarrolló tics motores seis meses después de iniciado el tratamiento con fluoxetina (20 mg por día) como única medicación (Eisenhauer y Jermain, 1993); también deben considerarse otros agentes causales. Un paciente de 37 años con síndrome de Tourette experimentó un marcado recrudecimiento de sus tics mientras tomaba fluoxetina, por lo que la fluoxetina fue interrumpida (Gatto et al., 1994).

De la misma manera otros ISRS han sido implicados. Un niño de 14 años con DOC (y sin historia de tics) tuvo una abrupta instalación de tics durante su tratamiento con loxapina (40 mg por día) y fluvoxamina (75 mg por día) (Fennig et al., 1994). La coadministración de medicaciones puede aumentar los riesgos. Se necesitan intensos estudios al respecto.

Efectos neuropsiquiáticos/conductuales

Empeoramiento inicial de los síntomas. La aparición de ansiedad, inquietud y agitación durante el tratamiento con antidepresivos (incluyendo los ISRS) ha sido descrita como "parte del complejo y pobremente descrito síndrome de acaticia" (Kalda, 1993). El síndorme de "resalto" caracterizado por exceso de energía, irritabilidad, inquietud, agitación y "piernas inquietas" también ha sido descrito (Pohl et al., 1988). Aunque la diferencia entre los dos fenómenos no es enteramente clara el síndorme de resalto aparece frecuentemente en los diez primeros días de la medicación en pacientes que sufren de pánico; luego de este período el síndrome retrocede (Pohl et al., 1988). De la misma manera algunos pacientes con desórdenes obsesivo-compulsivos pueden experimentar un empeoramiento de sus síntomas obsesivo-compulsivos en los 10 primeros días de medicación con un ISRS. Es típico que la exacerbación retroceda y aparezca luego de este período una respuesta clínica positiva.

Existe una activación conductual que los diferentes informes describen como acaticia, resalto, desinhibición, activación o agitación, que puede representar diversos fenómenos. Esta es un área de especial preocupación cuando tratamos con niños ya que algunos estudios informan inquietud motriz en casi la mitad de los pacientes (Riddle et al., 1991) y exitación/desinhibición en el 20% de lo pacientes (Dummit et al., 1996; Geller et al., 1995).

Manía. El tratamiento con cualquier antidepresivo incluyendo los ISRS puede traer aparejada manía e hipomanía (Dorevitch et al., 1993). Hay informes de por lo menos 9 casos de niños o adolescentes que desarrollaron manía durante la terapia con fluoxetina; algunos de ellos tenían historias familiares de desórdenes afectivos (Achamallah y Decker, 1991; Hersh et al., 1991, Jafri y Greenberg, 1991; Gerome, 1991; Venkatarman et al., 1991). También existen 4 casos en los que se informó de manía en niños o adolescentes que estaban recibiendo sertralina (Ghaziuddin, 1994; Helmann y March, 1996; Kat, 1996). En conclusión, debemos estar atentos a la aparición de síntomas maníacos o hipomaníacos en niños o adolescentes que están recibiendo terapia con ISRS.

Apatía y síndrome del lóbulo frontal. Un síndrome del lóbulo frontal caracterizado por apatía, indiferencia, pérdida de iniciativa y/o desinhibición ha sido descrito en algunos adultos sometidos a terapia con ISRS (Hoene-Saric et al., 1990). En todos los casos el paciente tuvo un significativo cambio en su conducta que incluía permanecer indiferente a su rendimiento en el trabajo, exhibir conducta impulsiva y desinhibida y desarrollar falta de concentración y conducta olvidadiza (Hoene-Saric et al., 1990). Aunque el síndrome del lóbulo frontal sea poco común, es importante considerarlo pues es muy fácil interpretar erróneamente sus síntomas. La apatía y la indiferencia pueden ser equivocadamente atribuidas a síntomas depresivos o a sedación; la desinhibición y el pérdida de juicio pueden ser atribuidas a la hipomanía. Aunque esto no ha sido especialmente descrito en la población pediátrica, merece ser consderado.

Conducta autoagresiva. Desde un informe inicial sobre 6 adultos que experimentaron intensa idea de suicidio durante la terapia con fluoxetina (Teicher et al., 1990) el tema de esta posible asociación ha despertado interés y preocupación. Sin embargo la relación causa/efecto de esta asociación es incierta ya que los estudios de la incidencia de la ideación suicida y autoagresión entre pacientes tratados con fluoxetina no mostraron aumentos significativos (Beasley et al., 1991).

Ha habido varios informes de casos de ideación suicida y conducta autoagresiva en niños y adolescentes durante el tratamiento con fluoxetina. King y sus colaboradores (1991) informaron de 6 casos de pacientes de 10 a 17 años cuya ideación o conducta autoagresiva se desarrolló nuevamente o se intensificó durante la farmacoterapia con fluoxetina para el tratamiento de sus desórdenes obsesivo-compuslivos. Los casos son variados y complejos; la instalación del síndrome autoagresivo va de semanas hasta 7 meses acompañado a veces de morbilidad y 3 de los niños habían hecho anteriormente intentos de suicidio. El síndrome autoagresivo iba desde golpearse contra cosas o pellizcarse hasta más marcadas conductas suicidas e intentos de suicidio. La relación entre la medicación y el síndrome autoagresivo no es clara, y en realidad los ISRS son usados para tratar los síndromes autoagresivos. Sin embargo, el desarrollo o exacerbación de los síndromes autoagresivos en pacientes con este tratamiento nos debe llevar a una reevaluación.

Pérdidas de memoria. En un caso de un estudiante de 20 años con un desorden en las conductas alimenticias y desórdenes obsesivo-compulsivos, que estaba tomando 60 mg por día de fluoxetina y 1 mg de ribotril antes de acostarse (el ribotril es una benzodiazepina) se encontraron pérdidas de memoria (Bradley, 1993). La imposibilidad de retener información se resolvió al discontinuar la medicación y no volvió a aparecer cuando se reinició el tratamiento con fluoxetina en dosis más bajas. No se sabe si esto fue debido directamente a una de las medicaciones o a la combinación, ya que la fluoxetina puede aumentar los niveles de benzodiazapina.

Sueño. Todos los ISRS pueden potencialmente alterar la estructura del sueño y disminuir su eficiencia lo que se manifiesta con sedación diurna o disminución del rendimiento y/o con insomnio nocturno (Winokur y Reynolds, 1994). Además un cambio en la estructura del sueño también puede ser debido a un desorden en el sueño preexistente que no había sido diagnosticado o a la enfermedad psiquiátrica en sí que se asocia con disturbios del sueño (Reynolds y Kupfer, 1987).

La fluoxetina, la más usada de los ISRS, disminuye el tiempo total de sueño y la duración del sueño REM (movimientos oculares rápidos) y aumenta la actividad durante la vigilia y el estadio 1 del sueño (somnolencia) (Nicholson y Pascoe, 1988). Los mismos hallazgos se han informado sobre la paroxetina (Saletu et al., 1991) y la sertralina (Winokur et al., 1991), pero la forma en que los ISRS difieren entre sí no ha sido aún clarificada. En conclusión, aún si el paciente ha dicho tener una noche de sueño completo, el clínico debe considerar que las dificultades en la concentración o la sedación diurnas pueden ser secundarias a una disminución de la eficiencia del sueño nocturno.

SINDROME DE ABSTINENCIA Y TOXICIDAD POR SOBREDOSIS

Toxicidad por sobredosis

Una de la mayores ventajas de los ISRS es su falta de toxicidad sistémica séria y su amplio índice terapéutico. Una revisión de casos de sobredosis de fluoxetina mostró que éstas sobredosis no conllevan, en general, complicaciones cardiovasculares o neurológicas sérias. Y las muertes causadas exclusivamente por sobredosis de fluoxetina son extremadamente raras (Stokes, 1993). De hecho un adulto se recuperó sin secuelas después de tomar 3.000 mg de fluoxetina (Stokes, 1993). Una revisión de casos de sobredosis de fluvoxamina (171 adultos) mostró que también estaban presentes otros agentes en la mayoría de los casos y que la toxicidad aguda raramente era severa (Granier et al., 1993). La sobredosis de paroxetina o de sertralina solas no han causado muertes (Nemeroff, 1993). Existe muy poca inforamción sobre sobredosis en la población más jóven. Riddle y sus colaboradores (1989) informaron de un caso de un niño de 13 años que ingirió 94 cápsulas de 20 mg de fluoxetina y fue tratado con ipecac entre 45 y 75 minutos después de la ingestión. Seguidamente presentó una convulsión tónico-clónica y cambios electrocardiográficos (depresión ST), síntomas que desaparecieron en pocos días. Aunque el margen de seguridad para la fluoxetina sea mejor que para los ATC, ni la fluoxetina ni sus metabolitos son eliminados con rapidez (aún con diálisis) debido a su alto ligamiento a proteínas.

Síndromes de abstinencia

La interrupción abrupta de los ATC provoca un síndrome de rebote colinérgico caracterizado por disturbios gastrointestinales, dolores de cabeza, malestar e insomnio (Dilsaver y Greden, 1984). A diferencia de los ATC, la fluoxetina no parece tener un síndrome de abstinencia y debido a su larga vida media no es necesario disminuir gradualmente la dosis (Stokes, 1993). La sertralina, la paroxetina y la fluvoxamina no tienen largas vidas medias y por lo tanto no deben ser interrumpidas en forma abrupta (Barr et al., 1994, Black et al., 1993). Aunque existe poca información acerca de la interrupción de ISRS en niños parece prudente realizarla gradualmente.

Toxicidad y período pre, peri y post natal

Cuando se prescriben medicaciones a mujeres embarazadas o que estén amamantando se debe tener en cuenta al hijo. Los ISRS se trasmiten a través de la placenta debido a su gran solubilidad en lípidos (Spencer, 1993) y también se trasmiten por la leche materna (Burch y Wells, 1992), aunque menos que por la placenta. Aún se necesitan muchos estudios en esta área y recomendamos al lector los informes de Altshuler et al., 1996 y Chambers et al., 1996.

CONCLUSIÓN

Los ISRS ofrecen un perfil farmacológico diferente de los ATC y tienen ventajas distintivas, con menos efectos colaterales anticolinérgicos, toxicidad cardiovascular limitada, y amplio índice terapéutico. Sin embargo, los ISRS tienen un patrón distintivo de reacciones adversas caracterizadas por efectos gastrointestinales y del sistema nervioso central. No se sabe si éstos aumentan en la población pediátrica. Además de esto su importante potencial para presentar interacciones con otras drogas hace necesario que el médico conozca su farmacología. Aún son necesarios más estudios sobre su farmacocinética, famacodinámica, eficacia y seguridad en la población pediátrica.

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Indice Revista Octubre 1998