Estudio polisomnográfico de los efectos de la
melatonina sobre el sueño en ancianos con
insomnio primario crónico

Autor responsable de la correspondencia:
Dr. Jaime M. Monti.
J. Zudáñez 2833/602. Montevideo 11300

Introducción

El insomnio crónico se define como un trastorno del sueño que persiste durante un período no menor de 21 a 30 noches. Empero, habitualmente, este se mantiene durante meses o años y su inicio puede estar o no vinculado a un factor estresante. 1, 2 El insomnio crónico del anciano puede estar asociado a patologías psiquiátricas, condiciones psicofisiológicas (insomnio primario), una higiene inadecuada del sueño, patologías neurológicas como la demencia y la enfermedad de Parkinson, o una farmacodependencia. Con respecto a la frecuencia de estas causas, se encuentra en primer término el insomnio asociado a una enfermedad psiquiátrica, seguido por el insomnio primario o psicofisiológico crónico. 3

Alteraciones a nivel de la retina, el núcleo supraquiasmático y la glándula pineal relacionadas con la edad, podrían ser factores relevantes en el desencadenamiento del insomnio primario del anciano. A los mismos se agregarían cambios conductuales como la reducción de la actividad física y de la exposición a la luz (actividad fótica). Apoyan esta propuesta la degeneración neuronal observada a nivel del núcleo supraquiasmático, 4 la disminución del número de pinealocitos5 y de la amplitud de los ritmos de la melatonina 6, 7, 8como consecuencia del proceso de envejecimiento. Otros ritmos circadianos tales como la temperatura corporal y la secreción de cortisol, sufren también alteraciones en relación con la edad 9, 10, 11

En el tratamiento del insomnio primario crónico se ha utilizado estrategias no farmacológicas (higiene del sueño, terapia conductual) y fármacos que promueven el sueño. Los derivados benzodiazepínicos y dos fármacos sin relación estructural con los primeros (zopiclona y zolpidem) son utilizados en la actualidad para el tratamiento del insomnio primario crónico del anciano. 12 Teniendo en cuenta que es frecuente encontrar en el anciano una asociación entre un trastorno del sueño y una alteración de la producción de melatonina, 13, 7, 8 esta última se ha constituido en un fármaco potencialmente útil para el tratamiento del insomnio. Así, Haimov y col. 14 encontraron que la terapia de reemplazo con 2 mg de melatonina de liberación sostenida en ancianos con una deficiencia de la neurohormona, dio lugar a una mejoría en el mantenimiento del sueño. Por otro lado, un preparado de melatonina de liberación normal disminuyó la latencia para el comienzo del sueño. Al interrumpir el tratamiento, el sueño volvió a deteriorarse.

La melatonina se sintetiza en la glándula pineal, pasa a la circulación sistémica y se distribuye en los tejidos y líquidos biológicos. Experimentos in vitro han permitido comprobar que la [3H]-melatonina agregada al plasma humano, se une en un 61-78% a la albúmina. 6 La melatonina unida a la albúmina se disocia fácilmente, lo cual posibilita su pasaje a través de la barrera hemato-encefálica.16

Así, la [11C]-melatonina administrada por vía endovenosa es rápidamente visualizada en el cerebro humano. 17

El propósito del presente estudio fue determinar el efecto de la melatonina (3 mg, por vía oral) sobre el sueño de ancianos con un insomnio primario crónico, por medio de registros polisomnográficos. Se cuantificaron los niveles de 6-sulfatoximelatonina en muestras de orina obtenidas inmediatamente antes del comienzo del tratamiento, para poder correlacionar los valores previos del principal metabolito de la melatonina con la respuesta a la neurohormona. La dosis de 3 mg de melatonina da lugar a niveles plasmáticos que son por lo menos diez veces superiores a los fisiológicos, 18 por lo que puede considerarse como una "dosis farmacológica". Ello permite considerar que dicha dosis sería suficiente para compensar niveles endógenos de melatonina disminuidos en el anciano, y normalizar funciones fisiológicas alteradas.

 Material y método

 Pacientes

El estudio incluyó diez pacientes ancianos (ocho del sexo femenino y dos del sexo masculino) cuya edad oscilaba entre los 66 y los 86 años, que presentaban un insomnio primario crónico (insomnio psicofisiológico crónico) de acuerdo al DSM-IV. Los detalles sobre la demografía de los pacientes se encuentran en la Tabla 1. Se excluyeron pacientes que presentaban un dolor agudo o crónico, una afección hepática, renal, respiratoria, cardíaca o neuropsiquiátrica, alergia a fármacos, dependencia a drogas de adicción, movimientos periódicos de los miembros durante el sueño, un síndrome de piernas inquietas o una apnea del sueño. Tampoco fueron incluidos pacientes que pudieran ofrecer dudas con respecto al seguimiento del tratamiento. El abuso de alcohol etílico o la ingestión de hipnóticos o de ansiolíticos durante los siete días previos al inicio del estudio fueron también causas de exclusión. Ninguno de los pacientes había sido tratado en el pasado con fármacos antidepresivos o antipsicóticos.

Se solicitó a los pacientes que evitaran tomar siestas o utilizar medicamentos que pudieran interferir con la secreción de melatonina, incluyendo los bloqueadores del adrenoceptor beta y los anti-inflamatorios no-esteroideos. Las bebidas que pudieran contener cafeína o alcohol fueron también desaconsejadas.

Antes de ser incorporados al estudio los pacientes habían estado tomando los siguientes fármacos para el tratamiento de su insomnio: flunitrazepam (t1/2=20 hr) 1-2 mg (n=1), midazolam (t1/2=1.2 hr) 15 mg (n=1), bromazepam (t1/2=18 hr) 3 mg (n=2), lorazepam (t1/2=15 hr) 1 mg (n=1), zopiclona (t1/2=6 hr) 7.5 mg (n=1) y zolpidem (t1/2=2.5 hr) 5-10 mg (n=2). La administración de los ansiolíticos e hipnóticos fue reducida gradualmente. El retiro de los fármacos fue bien tolerado a juzgar por la ausencia de síntomas de abstinencia. Todo tipo de medicación fue suspendido siete días antes del comienzo del período de línea de base (noches 2 y 3) del estudio.

El protocolo fue aprobado por la Comisión de Ética Médica del Hospital de Clínicas; además los pacientes y sus familiares dieron su consentimiento para participar en el estudio.

Diseño del estudio

El período de observación comprendió diecinueve noches, incluyendo nueve noches en el laboratorio para el estudio del sueño. Durante la primera noche se administró un placebo, sirviendo esta para la adaptación del paciente al laboratorio, y para determinar la presencia de apneas del sueño o de movimientos periódicos de los miembros (mioclonías nocturnas). La existencia de cualquiera de estas patologías excluía al paciente del estudio. Tres pacientes debieron ser excluidos: dos debido a un diagnóstico de apnea del sueño y uno por la presencia de mioclonías nocturnas. Durante las dos noches siguientes (2 y 3) se administró nuevamente un placebo, se realizaron registros polisomnográficos y se cuantificaron los valores de las distintas variables con el fin de conocer la magnitud del trastorno de sueño. En las siguientes catorce noches los pacientes recibieron melatonina por vía oral, durmiendo en el laboratorio para el estudio del sueño durante las noches 4-5 (caracterización del efecto inicial de la melatonina) y 15-16 (determinación del efecto correspondiente a un período intermedio de tratamiento). En las noches 6 a 14 los pacientes tomaron la medicación en su domicilio. Durante las noches 17-18 se administró nuevamente un placebo para evaluar el efecto del retiro brusco de la medicación.

ver - TABLA 1

En las noches durante las cuales los pacientes concurrieron al laboratorio para el estudio del sueño se realizaron registros polisomnográficos de 8 horas de duración. Estos incluyeron el electroencefalograma frontal, parietal y occipital, el electro-oculograma derecho e izquierdo y el electromiograma de los músculos mentonianos. Durante la noche de adaptación al laboratorio de sueño se registraron el neumograma tóraco-abdominal y el electromiograma de los músculos tibiales anteriores.

Con el fin de respetar la hora habitual de acostarse de los pacientes, los registros comenzaron en algunos casos a la hora 22.30 y en otros a la hora 23.30. El comienzo del registro polisomnográfico antes o después de la hora habitual de ir a la cama podría modificar artificialmente la latencia para el comienzo del sueño o alterar la estructura del sueño.

Los registros de sueño fueron codificados y cuantificados sin conocimiento del tratamiento que habían recibido los pacientes. Se cuantificaron las siguientes variables: latencia para el comienzo del sueño no-REM (desde que se extinguió la luz en el laboratorio de sueño, hasta la aparición del primer huso de sueño durante los primeros 5 minutos de la etapa 2); duración total de la vigilia; tiempo de vigilia luego del comienzo del sueño; número de despertares menores y mayores de 4 minutos; duración total del sueño; eficiencia del sueño y duración de las etapas 1, 2, 3 y 4 del sueño no-REM; duración del tiempo de movimientos corporales amplios; latencia para el comienzo del sueño REM (desde el primer huso de sueño durante los primeros 5 minutos de sueño correspondientes a la etapa 2, hasta el comienzo del sueño REM); duración del sueño REM en minutos y como porcentaje del tiempo total de sueño, y número de períodos REM.

Durante el estudio los pacientes tomaron cápsulas idénticas conteniendo un placebo o melatonina de liberación normal, a la dosis de 3 mg, inmediatamente antes de extinguir la luz del laboratorio de sueño.

Treinta minutos después de concluido el registro polisomnográfico los pacientes fueron interrogados sobre la eficacia del tratamiento y la presencia de efectos adversos. Las medidas subjetivas de eficacia incluyeron el tiempo requerido para comenzar a dormir (1=30 min; 2=entre 31 y 45 min; 3=entre 46 y 60 min; 4=más de 60 min); la duración del sueño (1=menos de 4 hr; 2=entre 4 y 6 hr; 3=entre 7 y 8 horas); el número de despertares (1=sueño no interrumpido; 2=1-2 despertares; 3=3-6 despertares; 4=7 o más despertares); la calidad del sueño (1=no alterado; 2=alterado), y la condición al despertar (1=tranquilo y descansado; 2=cansado y somnoliento).

El día previo a la adaptación al laboratorio de sueño se recolectó la orina durante un período de 12 horas (desde las 6.00 a.m. hasta las 6.00 p.m.). Las muestras fueron congeladas a -20° C hasta el momento en que se cuantificó la 6-sulfatoximelatonina por RIA. 19 Los coeficientes de variación intra e inter-ensayo fueron del 6 y 11%, respectivamente.

Análisis de la información obtenida

Cada registro polisomnográfico fue tabulado y cuantificado de acuerdo al criterio de Rechtschaffen y Kales. 20 Los valores medios de cada variable correspondientes a los períodos de línea de base, administración de melatonina y retiro de la medicación fueron testados por medio de un análisis de varianza de una vía (ANOVA) con mediciones múltiples. Cuando los valores de F eran significativos (p < 0.05), se utilizaba la prueba de Newman-Keuls (post-hoc) para determinar la significancia estadística de las diferencias entre la melatonina y el placebo. Además, la señal C4-A1 del electroencefalograma fue filtrada, digitalizada a una frecuencia de muestreo de 128 Hz y almacenada en un disco óptico. Se utilizó también un código de tiempo que generaba una señal cada 20 segundos en el papel de registro electroencefalográfico y el disco. Esto permitió lograr una estrecha correspondencia entre el análisis visual de los registros en papel y el análisis computarizado. Las épocas que contenían artefactos en el registro electroencefalográfico fueron eliminadas del análisis. La información almacenada en el disco óptico correspondiente a los episodios de sueño no-REM fue analizada "off-line" para bandas consecutivas de 0.25 Hz en el rango de 0.25-30 Hz, utilizando el programa Pass Pluss (Delta Software, St. Louis, USA) para análisis espectral.21

Resultados

Los pacientes incluidos en el estudio presentaban durante el período de línea de base (noches 2-3) las características electroencefalográficas descritas en personas de la tercera y la cuarta edad. Así, los husos de sueño que caracterizan a la etapa 2 eran menos frecuentes, a menudo presentaban una estructura atípica y su amplitud estaba claramente disminuida. Además, la amplitud de las ondas delta que caracterizan a las etapas 3 y 4 (ondas lentas), estaba muy atenuada.

Durante las noches de línea de base pudo comprobarse que la latencia para el comienzo de la etapa 2, el número de despertares nocturnos, el tiempo total de vigilia, el tiempo de vigilia luego del comienzo del sueño y la etapa 1 del sueño no-REM estaban incrementados, mientras que la etapa 2 del sueño no-REM y el sueño REM se encontraban reducidos en comparación con personas de edad avanzada sin trastornos del sueño.22, 23

Las etapas 3 y 4 (sueño con ondas lentas) estaban ausentes, tal como podría esperarse en ancianos con un insomnio primario.

Las Tablas 2 y 3 resumen el efecto de la melatonina a la dosis de 3 mg por vía oral, sobre la inducción y el mantenimiento del sueño, el sueño no-REM y el sueño REM.

La latencia para el comienzo de la etapa 2 y el número de despertares con una duración menor o mayor de 4 minutos, no se modificaron significativamente durante los períodos inicial e intermedio de administración de la melatonina. Por otro lado, el tiempo total de vigilia y el tiempo de vigilia luego del comienzo del sueño disminuyeron en forma significativa. El correspondiente incremento del tiempo total de sueño y la mejoría de la eficiencia del sueño estuvieron vinculados a un aumento de los valores del sueño no-REM y del sueño REM. Durante el período de retiro de la medicación (noches 17-18), el tiempo total de sueño y la eficiencia del sueño tendieron a volver a los valores de línea de base.

En relación con las etapas 1 y 2 y el sueño REM, no se observó cambios significativos durante la administración de melatonina.

En la Figura 1 se observa el efecto de la melatonina sobre el espectro de potencia del electroencefalograma. Los valores correspondientes al período inicial (noches 4-5) e intermedio (noches 15-16) de administración de melatonina, y de su retiro (noches 17-18), se expresan para cada rango de frecuencia en forma relativa al valor obtenido durante las noches de línea de base (= 100%). El espectro computado para las etapas 1, 2, 3 y 4 (sueño no-REM) durante el período de registro de 8 horas reveló un incremento de la densidad en el rango de las frecuencias lentas (d=0.25-3 Hz; q=4-7 Hz) durante las noches 4-5. Empero, las diferencias no fueron significativas (ANOVA con mediciones
múltiples: df=3; p < 0.1). Por otro lado, la densidad del espectro en las bandas delta, theta y sigma (13-15 Hz) se redujo durante las noches 15-16. Sin embargo, aquí tampoco se observaron cambios significativos (ANOVA con mediciones múltiples: df=3; p < 0.09 - 0.07). El espectro correspondiente a la banda theta durante las noches 17-18 mostró una disminución, pero las diferencias no fueron significativas en comparación con las noches de línea de base (Tablas 2 y 3) (ANOVA: df=3; p < 0.1).

ver- TABLA 2
ver- TABLA 3
ver- FIGURA 1

La evaluación subjetiva de los diez pacientes incluidos en el estudio no mostró una correlación con los hallazgos obtenidos en el laboratorio de sueño (Figura 2). Solamente en los cuatro pacientes donde la melatonina indujo un aumento clínicamente relevante del tiempo total de sueño, se pudo comprobar un incremento en la apreciación subjetiva de la duración del sueño (p < 0.03).

Los pacientes no relataron efectos adversos durante el período de administración de melatonina o del placebo.

No se pudo establecer una correlación estricta entre los valores de 6-sulfatoximelatonina previos al estudio y la mejoría del sueño lograda con la melatonina. En este sentido, en tres pacientes (#1, #9 y #10) que tenían valores muy bajos del metabolito de la melatonina en la orina, el tiempo de vigilia luego del comienzo del sueño, una variable que refleja la continuidad del sueño, permaneció prácticamente incambiado. Por otro lado, el tiempo de vigilia luego del comienzo del sueño disminuyó marcadamente en dos pacientes (#6 y #8) donde los niveles de 6-sulfatoximelatonina estaban en el rango observado en adultos con sueño normal (± 20-30 mcg/12 hr) (Tabla 4).

La Tabla 5 muestra que en cuatro de los diez pacientes tratados con melatonina (#2, #3, #5, #8), el aumento del tiempo total de sueño durante las noches 4-5 y 15-16 fue de un grado tal como para ser considerado clínicamente relevante (rango 60.0-130.0 min). El beneficio de la neurohormona en un quinto paciente (#6) estuvo restringido a las noches 15-16 (incremento medio de 87.0 min).

Discusión

Nuestro estudio indica que la melatonina disminuyó en forma significativa el tiempo de vigilia luego del comienzo del sueño e incrementó el tiempo total de sueño y la eficiencia del sueño durante las dos semanas de tratamiento. En cuatro de los pacientes tratados con melatonina, el aumento del tiempo total de sueño fue clínicamente relevante.

Por otro lado, nuestros hallazgos no apoyan una correlación entre el trastorno del sueño de los ancianos y una deficiencia en la producción de melatonina.

Utilizamos un diseño placebo-fármaco-placebo para estudiar el efecto de la melatonina sobre el sueño en los ancianos. Roehrs y col. 24 han argumentado que un grupo placebo paralelo es necesario para controlar un estudio con un diseño placebo-fármaco-placebo. Empero, tal como lo señalan Bixler y col., 25 un grupo adicional no es necesario debido a las mediciones objetivas y al control riguroso de las diversas variables en el laboratorio de sueño, y a la estabilidad de los valores del sueño y de la vigilia. Recientemente, nuestro grupo de trabajo publicó un estudio polisomnográfico que incluía un grupo placebo paralelo. 26 Durante el período de observación que incluyó doce noches en el laboratorio de sueño, no se observó cambios significativos en el grupo placebo en término de los valores de vigilia, sueño no-REM y sueño REM. Por otro lado, las alteraciones del sueño observadas durante el período de línea de base, mejoraron significativamente en el grupo de pacientes que recibió un hipnótico. El sueño volvió a deteriorarse luego del retiro de la medicación, lo que demuestra la estabilidad de los datos obtenidos por medio de la polisomnografía.

Debe señalarse que los estudios clínicos basados en la percepción subjetiva del sueño de los pacientes, requieren siempre un número elevado de personas. Por el contrario, el estudio en el laboratorio de sueño de un número relativamente pequeño de pacientes, permite obtener información significativa en relación con el efecto de un fármaco sobre las variables del sueño. 27, 28 Ello nos permite afirmar que la muestra de diez pacientes fue adecuada para determinar los efectos de la melatonina en pacientes con un insomnio primario crónico.

ver-FIGURA 2
ver-TABLA 4
ver-TABLA 5

El sueño estaba marcadamente alterado en el grupo de ancianos con insomnio, antes del comienzo del tratamiento. Los hallazgos polisomnográficos durante el período de línea de base indican que los pacientes tenían dificultad para iniciar y mantener el sueño. En comparación con ancianos sin alteraciones del sueño, el número de despertares estaba incrementado y el sueño se encontraba fragmentado. Además, el sueño con ondas lentas estaba ausente. La latencia para el comienzo del sueño REM y su duración en minutos estaban moderadamente reducidos, mientras que el porcentaje de sueño REM se encontraba dentro de valores normales.

Con respecto a la latencia para el comienzo de la etapa 2 y el número de despertares, el efecto de la melatonina de liberación normal no fue significativo, lo cual no apoya hallazgos de estudios previos. Así, Haimov y col., 14 y Wurtman y Zhdanova29 encontraron que la latencia para el comienzo del sueño había disminuido luego de la administración de 2.0 ó 0.3 mg de melatonina de liberación normal, respectivamente. Las diferencias en los resultados podrían estar relacionadas con el momento en que se administró la melatonina. Nuestros pacientes recibieron la melatonina inmediatamente antes de extinguir la luz en el laboratorio de sueño, mientras que en los estudios de Wurtman y Zhdanova29,30 y Haimov y col.,14 la neurohormona fue administrada 30 minutos y 2 horas antes de que los pacientes fueran a la cama, respectivamente. Aunque la melatonina se absorbe rápidamente luego de su administración por vía oral, los picos plasmáticos ocurren luego de 0.5-2 hr. Ello tiende a indicar que para lograr un decremento de la latencia para la aparición de la etapa 2, el fármaco debe ser administrado por lo menos 30 minutos antes de la hora habitual de acostarse.

La melatonina aumentó significativamente el tiempo total de sueño y la eficiencia del sueño durante las noches de registro polisomnográfico. Cuando se analizó los valores de esta variable en cada uno de los pacientes, se observó que un incremento del tiempo total del sueño clínicamente relevante (60 minutos) fue observado solamente en cuatro de los diez pacientes. La mejoría del sueño fue evidente a partir de la primera noche de administración de la neurohormona. Por otro lado, no se observó un rebote del insomnio al suspender bruscamente su administración. Nuestros resultados apoyan los hallazgos de Garfinkel y col. 31 y Haimov y col.,14 los cuales monitorearon el sueño con actígrafos de muñeca. Estos autores encontraron una mejoría en el mantenimiento del sueño y en su eficiencia en ancianos con un insomnio que recibieron melatonina de liberación sostenida a la dosis de 1.0 a 2.0 mg por vía oral.

La vida media de eliminación plasmática de la melatonina de liberación normal, administrada por vía oral es de 30-50 min. Empero, los picos plasmáticos obtenidos con dosis de 1 a 10 mg oscilan entre 750 pg/ml y 5-10 ng/ml,32 lo que tiende a indicar que se logran niveles plasmáticos muy por encima de los fisiológicos durante 4 a 6 horas luego de la administración de una dosis de 3 mg del fármaco. Esto podría explicar el incremento clínicamente relevante del tiempo total del sueño, en cuatro de los pacientes que intervinieron en el presente estudio.

La ausencia de un efecto significativo en los restantes seis pacientes no parece estar relacionada con los niveles previos de 6-sulfatoximelatonina, dado que cuatro de estos últimos presentaron niveles reducidos o muy reducidos del metabolito en la orina, mientras que los otros dos tenían valores semejantes a los que se encuentran en adultos con un sueño normal. Esta falta de correlación es también apoyada por la mejoría del sueño observada en un paciente que tenía valores elevados de la 6-sulfatoximelatonina urinaria. Debe mencionarse que existen dos estudios que incluyeron pacientes con insomnio, donde los resultados obtenidos con la melatonina fueron negativos. En el estudio de James y cols.33 que incluyó diez pacientes con un insomnio crónico y una edad media de 33.4 años, se observó un incremento de la latencia para el comienzo del sueño REM luego de una dosis de 1.0 mg de la neurohormona, mientras que la dosis de 5.0 mg mejoró la calidad del sueño. La latencia para el comienzo de la etapa 2 del sueño no-REM no se modificó, lo cual podría estar relacionado con el momento en que los pacientes tomaron la medicación, ya que la misma fue administrada 15 minutos antes de extinguir la luz en el laboratorio de sueño. Además, el tiempo total de sueño tenía un valor medio de 395 min y la eficiencia del sueño era del 88% durante el período de línea de base, lo cual tiende a sugerir que la acción de la melatonina podría estar limitada por un "efecto de techo".

El estudio de Ellis y cols.34 comprendió quince pacientes con un insomnio primario crónico y una edad media de 46 años, que recibieron 5.0 mg de melatonina. Los efectos sobre el sueño y la vigilia fueron cuantificados por medio de una escala analógica visual y un cuestionario estructurado. Debe tenerse presente que la estimación subjetiva de la calidad del sueño por parte de los pacientes, puede haber tenido un alto grado de variabilidad debido a la influencia de experiencias recientes y pasadas con otros fármacos hipnóticos. Además, la muestra fue muy pequeña para este tipo de estudio, lo que puede haber sido un obstáculo para la obtención de un poder adecuado.

En estudios previos que incluyeron adultos sanos sin trastornos del sueño, el espectro de potencia del electroencefalograma mostró un aumento en las bandas delta, theta y sigma luego de la administración de 5.0 mg de melatonina. En cambio, las bandas alfa y beta disminuyeron en forma significativa.35, 36 En nuestro estudio se observó un incremento no significativo de la densidad del espectro en las bandas delta y theta, durante la etapa inicial de administración de la melatonina. Por otro lado, la densidad del espectro correspondiente a las bandas delta, theta y sigma mostró una disminución no significativa durante la etapa intermedia de administración del fármaco. Así, en oposición con lo observado en adultos jóvenes, la melatonina no modificó el espectro de potencia en las frecuencias lentas del electroencefalograma, en ancianos con insomnio.

La evaluación subjetiva del sueño de los pacientes no se correlacionó con los hallazgos en el laboratorio de sueño. El fármaco no mejoró la percepción subjetiva de la latencia para el comienzo del sueño, la duración o la calidad del sueño, o la condición del paciente al despertar.

En conclusión, nuestro estudio indica que la melatonina puede mejorar el insomnio primario crónico en un porcentaje de pacientes de la tercera y cuarta edad. Además, la mejoría no está relacionada con los niveles previos de melatonina.

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Indice Revista Agosto 1999