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Educación Médica ContinuaMONOGRAFIA DE POSTGRADO: Carcinoma Inflamatorio de Mama. Dra. ADRIANA GATTI MAZZETTI. RESUMEN El carcinoma inflamatorio de mama es una entidad de baja incidencia y representa entre un 1 a 4% en la mayoría de las series individuales; que en nuestro país se ubica entre 0.35 y 4%. Por rápida evolutividad local, sistémica y escasa respuesta terapéutica, es la variedad de cáncer de mama de peor pronóstico. Se ilustra con un típico caso. Se realiza una exaustiva revisión de la literatura analizando las controversias diagnósticas entre clínica y patología en torno a la definición de esta entidad. Se realizan las consideraciones terapéuticas fundamentalmente para el carcinoma inflamatorio no metastásico. Se concluye que: en el tratamiento del carcinoma inflamatorio, la poliquimioterapia precediendo al tratamiento locorregional es el principal factor en todos los actuales esquemas de tratamiento, y que la cirugía y la radioterapia han redefinido su valor para disminuir la recurrencia local, pero no afectan la sobrevida global del cáncer inflamatorio de mama. AGRADECIMIENTO: Dr. Miguel Mate. Por su valioso aporte conceptual y la documentación clínica e iconográfica que ilustra este trabajo. INTRODUCCION: El carcinoma inflamatorio de mama (CIM) es una forma rara, pero particularmente agresiva de cáncer de mama. Es el tumor más maligno de todos los carcinomas mamarios (1,2,3,4,5,5,6,7,8). Su especial comportamiento biológico con rápida evolutividad local y una diseminación sistémica precoz, alto índice de falla locorregional y poca respuesta a los trata-mientos han ubicado al CIM como la variedad de peor pronóstico (9,10,11,12,7,13). La identificación del CIM se basa en la presentación clínica típica o en la demostración de la invasión tumoral en los linfáticos dérmicos (14). OBSERVACION CLINICA: O.DL. 67 años. Nº de reg.:2308. AE1ªSM. A.F.: cáncer de mama. A.P.:s/p. AGO: Menopausia por histerectomía a los 49 años. Gestas: 4, 1 parto normal, 3 abortos. Sin enfermedades mamarias previas. F.I.: 1/11/85. M.C.: nódulo mamario izquierdo con signos inflamatorios. E.A.: nódulo mamario de seis meses de evolución, crecimiento rápido, instalando signos inflamatorios en forma rápida. Al examen físico se destaca: mama izquierda de mayor tamaño que la derecha, en la misma se reconoce: eritema, piel de naranja, que toman prácticamente toda la superficie de piel mamaria, con retracción de aréola y pezón. Induración central de 9 cm. de límites imprecisos, consistencia dura, móvil con la glándula, con capitonaje. Sin secreción por el pezón. Axila homolateral: se palpan 4 adenopatías con características de malignidad, móviles. Sin adenopatías supraclaviculares. Mama y axila contralateral: sin elementos a destacar. No síntomas de diseminación distante. Examenes paraclínicos: Mamografía: patrón compatible con carcinoma inflamatorio. Biopsia de piel: infiltración dérmica por un carcinoma cordonal sólido, con imágenes de embolización linfática por elementos tumorales. Porciones de estroma mamario infiltrado por un carcinoma de similares caracteres (Fig.1 y 2). Tratamiento y evolución: 28/11/85: Comienza radioterapia (RT). Se realizan 4 sesiones. Reacción inflamatoria cutánea que se agrega a su proceso patológico. 2/12/85: Reinicia RT: RT radical sobre mama izquierda. Buena respuesta. Mamografía de control muestra discreta regresión. Termografía: hipertermia del hemitorax irradiado. 13/3/86: Fracción de eyección ventricular: 63%. Hemograma normal. Poliquimioterapia(PQT): Endoxán 1gr. Adriablastina 60 mg. 5 Fluorouracilo 1 gr. el primer dia. Al 8º dia igual, pero sin Adriablastina. A las 4 semanas control con hemograma para contiuar la serie. Concomitantemente se administra Tamoxifeno 20 mg/dia. 24/3/86: finaliza la primer serie de PQT con regular tolerancia clínica. 17/4/86: hemograma normal. Buena respuesta local. Excelente estado general. Se indica 2ª serie de QT igual a la anterior. 26/4/86: Finaliza la 2ª serie de QT con buena tolerancia. Hemograma: valores normales. Instala tos seca importante y persistente. 27/5/86: Radiografía de tórax: sin imágenes de secundarismo pulmonar ni mediastinal. Aparecen lesiones maculares, flictenulares y ulceradas superficiales en la mama tratada. RT superficial 500 rads. en estos focos por 5 días. 24/6/86: Sigue progresando localmente la enfermedad. 3ª serie de QT : FAC. 17/7/86: Zonas ulceradas en vías de cicatrización. Edemas de MMII hasta muslo. Continúa con Tamoxifeno 20 mg/día. 16/8/86: Fallece por M1 mediastinal. Sobrevida libre de enfermedad: 8 meses, sobrevida global: 9 meses. M1 mediastinal a los 8 meses. RESEÑA HISTORICA: La importancia de sus características clínicas fue apreciada por primera vez por Charles Bell en 1807 (6,15), que enfatiza la gravedad del cáncer de mama cuando se acompaña de signos inflamatorios (16); y hacia finales del siglo pasado varios cirujanos como Billroth y Von Wolkmann habían notado ya la malignidad excepcional de los carcinomas mamarios que evolucionaban durante el embarazo y los denominaron: "mastitis carcinomatosa", pero estos casos en su mayoría no fueron ejemplos de CI y el término ha servido para confusión (2,17). Se han utilizado otros términos como: carcinoma agudo, carcinoma mastoides, carcinoma erisipelatoide y otros, hasta el término actual (15,17). El término CIM fue definido por dos trabajos , el primero por Lee y Tannenbaum en 1924 (18) y el segundo por Taylor y Meltzer en 1938 (19). Lee y Tannenbaum (18) fueron quienes definieron la enfermedad como una entidad clínica diferente;la descripción de los autores es la siguiente: "la mama del lado afectado generalmente aumenta de tamaño...Este aumento con mayor frecuencia es difuso ...A medida que la enfermedad progresa, la piel adquiere un color rojo intenso o purpúreo y la palpación demuestra induración e infiltración de los tejidos. Las áreas inflamadas presentan un borde sobreelevado, erisipelatoide. Desde entonces se han publicado varias comunicaciones relacionadas con los criterios diagnósticos de la enfermedad y la mejor manera de tratarla (2). Haagensen (1,2) describió una de las series más numerosas de pacientes con CIM y definió los criterios básicos para el diagnóstico. En 1887, Bryant (20) observó por primera vez que el CI se asociaba con la invasión dérmica linfática por parte del tumor y este hallazgo se consideró un requisito diagnóstico para algunos autores (21,17). Ellis y Teitelbaum (8), en 1974, buscan la redefinición de esta entidad manejando conceptos patológicos como es la presencia de émbolos neoplásicos en los linfáticos dérmicos. EPIDEMIOLOGIA: El CIM es una entidad infrecuente, si bien actualmente en algunos centros está aumentando su frecuencia (22), representa de un 1 a 4 % en la mayoría de las series individuales (2,11,12,14,16,17,21,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34). Resultados discordantes son los de Mourali en Túnez quien refiere 55% de formas inflamatorias (35). A nivel nacional, Mate en una comunicación personal de 593 pacientes con cáncer de mama, 2 correspondieron a CIM (0.35%). La edad del diagnóstico es similar a la edad de las formas invasoras más comunes del cáncer de mama con una edad media que varía entre 44-54 años (2,11,12,17,21,22,25,26,36,37,38,39,40,). Ha sido observado en niñas de 12 (21) y 11 años también (41). Si bien habitualmente ocurre en mujeres, existen casos excepcionales descriptos en hombres (42). Es algo más frecuente en mujeres postmenopáusicasa: 63.5% (10,12,14,23,31,33,36). La incidencia de CI es algo mayor en la raza negra : 10.1% (21). ASPECTOS CLINICOS. El CIM presenta características clínicas definidas por la presencia de: eritema, edema, predominando en la parte declive al principio, calor local, piel de naranja, rigidez glandular, a veces sensible a la palpación (1,2,8,12,17,21). La característica clínica esencial es una progresión muy rápida de los signos mencionados hasta un agravamiento considerable y una induración generalizada de la mama, con extensión del enrojecimiento y edema de la piel (2,31). El enrojecimiento de la piel es el rasgo más distintivo del CIM el que debe tomar más de la tercera parte de la piel mamaria y en general afecta la mayoría de la misma (2,36). Frecuentemente no se asocia la presencia de una masa palpable (12,21,36,43), para algunos, esta se encuentra en un 50% de los casos (23). La induración puede ocupar un cuadrante o la mitad de la mama y formar así un tumor dominante, aunque nunca bien delimitado (2,8,15). En una fase ulterior de la enfermedad puede observarse retracción del pezón (2,21). Algunos autores hallaron que la mama derecha se hallaba más frecuentemente involucrada (31,44). Se ha presentado en forma bilateral simultáneo en 4 a 18.9% de los casos (12,14,25,45). La mayoría de las pacientes tiene metástasis ganglionares axilares clínicamente evidentes en la primera consulta, e incluso el compromiso es masivo (12,14). Algunas publicaciones describen dos tipos de CIM: Taylor y Meltzer(19) describen: un tipo primario, en el que los signos inflamatorios comienzan simultáneamente con los tumorales asentando en una mama previamente sana (igual al descripto previamente); y un tipo secundario, que se observa en mamas con un tumor localizado, presente durante algún tiempo, desarrollando signos inflamatorios en una fase ulterior de la enfermedad (19,21). La incorporación de la biopsia de piel como procedimiento diagnóstico definió al CIM como una entidad patológica (8,16). Surge así una nueva presentación de la enfermedad que es el CI clínicamente oculto, descripto por Saltzstein (46) en 1974, caracterizado por la aparente indemnidad cutánea pero con confirmación histológica de la embolización linfática dérmica. Esta forma representa el 2% de los casos con CIM y se correlaciona con un rápido y progresivo curso de la enfermedad, al igual que el clínicamente evidente (16,31,44). MANIFESTACIONES EVOLUTIVAS: Cuando el CIM se exterioriza, ya ha tenido un período más o menos largo de evolución subclínica. Dejado a su libre evolución llevará al crecimiento tumoral con ulceración de la piel e invasión de la pared torácica (26). Frecuentemente en el momento de presentación existe ya diseminación regional y a distancia (1,16,31). En el CIM existe una elevada incidencia de compromiso de los ganglios linfáticos axilares, ya sea microscópico o clínico en la presentación(2). El porcentaje de afectación ganglionar axilar ipsilateral varía según los diferentes autores de un 48 a 90% (2, 9, 10, 12, 16, 23, 25, 31, 33, 38, 39,47,48) con un promedio de 64-70%. En los ganglios supraclaviculares el rango varía de 11 a 42% (9,10,16,19,23,31,36,49). A nivel de los ganglios mamarios internos: 7.3 a 70 % (3,7,11,47,48,49,50). En la axila contralateral: 2.2 a 19% (9,16,23). Existe un caso publicado de metástasis ganglionar dentro del músculo pectoral mayor (51). El porcentaje de pacientes que también presenta metástasis a distancia detectables en el momento del diagnóstico es mayor que en los casos de carcinomas mamarios más comunes (1,19,21,52). El rango varía de 17 a 36% (1,16,19,21,26,38,53) a diferencia del cáncer de mama aparentemente localizado, que es 5% (53). La topografía de las metástasis en la mayoría de las series representa los patrones viscerales del cáncer de mama, siendo más frecuentes a nivel de hueso (39-40 %), pulmón, hígado, y menos frecuente en cerebro, piel, partes blandas, mama opuesta (12,16,26,38), meníngea (54). Otros autores notan un alto porcentaje cerebromeníngeo (7,30). En cuanto a la estadificación , el CIM se encuentra en el estadío III (T4d) o IV (si presenta metástasis) del sistema TNM de la UICC y la AJCC. Pertenece a la clase D de la Clínica Columbia de Haagensen (2,31). El CI se considera en forma separada del estadío III por su distintiva presentación y evolución natural,y el especial desafío que presenta a un tratamiento efectivo (31,49). Los autores franceses(del Instituto Gustave Roussy y otros) utilizan la clasificación del potencial evolutivo (PEV), perteneciendo el CIM al PEV 3 (47,55). El CIM representa del 15 al 20 % de los estadíos III (14,31) este a su vez constituye el 10-25 % de la presentación del cáncer de mama globalmente considerado (28,31,33,34,56).
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: Pocas condiciones pueden simular un CIM; estas son: mastitis infecciosa : el rasgo clínico principal de la infección o absceso de mama es que ocurre casi con exclusividad en la mama lactante(2,17).Por otra parte es raro el CI en mujeres lactantes (2%). Los primeros son más localizados que el CI y se acompañan de fiebre y leucocitosis elevada, lo que es infrecuente en el CI(2). Lucas y Perez Mesa mostraron un 20% de error diagnóstico con esta entidad (14). Con menor frecuencia el diagnóstico diferencial se plantea con la ectasia canalicular en etapa avanzada, enfermedad de Paget, sarcoma o compromiso leucémico o linfomatoso de la mama, donde la diferenciación se realiza con el estudio histológico (2,15). PATOLOGIA. Los diferentes autores coinciden (Hartmann, Taylor, Meltzer, Dockerty, Harrington, Chris), en que el CIM no es un tipo histológico especial (2,21) de modo que se pueden reconocer todos los tipos microscópicos de carcinoma usuales, tratandose en general de carcinomas ductales invasivos pobremente diferenciados o indiferenciados (2,14,15,19,25,31,57,70). El sello histopatológico del CIM es la presencia de émbolos tumorales en los linfáticos dérmicos e intramamamarios en forma extensa. En el dermis la invasión tumoral puede estar presente en grado variable o ausente (14,31,58). Citológicamente son elementos grandes, redondeadas, dispuestos en acúmulos. Largas áreas de necrosis son frecuentemente encontradas (2,7,25). No existe una verdadera inflamación, la obstrucción linfática es producida por un aumento de la presión capilar que explica el edema siempre presente (2,16). Se considera que el bloqueo de los linfáticos con congestión capilar resultante sería el fenómeno responsable del edema y eritema clínico (9,21) Se ha generado un amplio debate sobre los criterios de definición de esta entidad. Existen opiniones diferentes en la literatura de si el CIM representa un diagnóstico clínico o patológico y esto ha persistido a través de los años (17,21). Ellis y Teitelbaum (8) proporcionan en 1974 el nombre de carcinomatosis linfática dérmica de la mama, enfatizando la importancia de la presencia de invasión de los linfáticos dérmicos considerando que el CIM es de diagnóstico histopatológico basado en la demostración de émbolos tumorales en los linfáticos dérmicos (2,9,18,21,31). Hasta 1986 la estadificación de la UICC-AJC consideraba mandatorio establecer evidencia patológica del compromiso linfático dérmico para el diagnóstico de CIM, sin embargo en décadas pasadas varios trabajos han mostrado que el compromiso linfático dérmico y subdérmico no pueden ser demostrado en adecuadas muestras biópsicas en un número significativo de casos (59). La incidencia de positividad en estas muestras varía de un 50-80 % de los casos (4,11,18,31,38,48,60). Otros autores, concluyen que el diagnóstico puede ser realizado en base a criterios clínicos o histopatológicos, o ambos (9,22,23,38,59,61) ya que el pronóstico cuando existen indicios clínicos es igualmente desfavorable, reflejo de una forma biológicamente agresiva, independientemente del criterio diagnóstico (17,21). Lucas y Perez Mesa (59) en 1978 encontraron un pronóstico pobre en las tres circunstancias (CIM con confirmación histológica, CI oculto, CI con criterios clínicos), aunque levemente mejor cuando los signos clínicos están ausentes, concluyendo que el diagnóstico puede ser realizado en base a los criterios clínicos o histopatológicos. Por esta razón muchos autores (9,11,24,33,36,49,61,62) actualmente no requieren confirmación histológica y los pacientes son incluídos con uno u otro criterio, o ambos. EXAMENES PARACLINICOS: Para la mayoría de los autores se requiere la confirmación diagnóstica de malignidad por punción biópsica citológica o histológica (15,16,47,60). El diagnóstico nosológico se realiza con las biopsias cutáneas. La presencia de invasión linfática dérmica es raramente posible de identificar por medio de la biopsia con aguja (6), por eso se recurre a la biopsia incisional que debe incluir la extracción de: un fragmento de piel, tejidos subcutáneos, y un sector mamario (18,26,33,63). La misma se puede realizar en forma incruenta, con anestesia local, siendo cosméticamente aceptable (16). Los defensores de la misma afirman que debe ser realizada rutinariamente para corroborar el diagnóstico y previamente a toda acción terapéutica. Incluso se plantea la posibilidad de biopsias en zonas de piel adyacente al tumor, en apariencia sana para valorar la progresión lesional más allá de los límites mamarios (16). En cuanto a la mamografía ( fig.3); en nuestro medio existe amplia experiencia (16). Los patrones mamográficos del CIM son: engrosamiento de la piel como indicador del edema de la misma, presente en la mayoría de los casos (7,14,47), engrosamiento estromal, aumento de la densidad mamaria en forma difusa, aumento de la vascularización (7), asociado o no a la evidencia de una masa tumoral y/o microcalcificaciones (64). Fig.3. MR.57 años, CIM. Mamografía que evidencia: edema difuso de cuerpo mamario y del dermis, engrosamiento estromal. La termografía usualmente muestra un aumento exagerado y difuso de la temperatura en relación con la mama opuesta. Estos hallazgos pueden estar presentes también en padecimientos infecciosos capaces de elevar la temperatura mamaria, por lo tanto es de poca utilidad diagnóstica para CIM; se puede utilizar como parámetro evolutivo (7,15,16). La extensión lesional a distancia se evalúa con: radiografía de tórax, huesos, funcional y enzimograma hepático, ecografía, centellograma (3,11,12,15,25,48). La biopsia por aspiración de médula ósea y tomografía de cráneo se realizan si están clínicamente indicadas (11,37). La valoración biológica debe incluir: valoración hematológica completa, marcadores tumorales (CA 15-3), dosificación de receptores hormonales (3,11,12,16,48). El análisis de los niveles de receptores hormonales de estrógeno y progesterona se realiza en forma rutinaria para la mayoría de los autores (9,21), y se realiza por punción aspiración con aguja fina (24,65), o de las muestras biópsicas quirúrgicas, y se debe realizar antes de cualquier manipulación terapéutica (21). TRATAMIENTO:
El tratamiento del CIM ha evolucionado desde la década del 70 con concepción de Haagensen (1) y otros de enfermedad gravísima y fatal en menos de 2 años cualquiera fuera el tratamiento por lo que justificaban no realizar ninguna tratamiento que agravara el sufrimiento de las pacientes. En la época actual, donde si bien persiste el concepto de forma más grave del cáncer de mama, se ha evolucionado progresivamente hasta modalidades terapéuticas más agresivas y combinadas aceptadas hoy universalmente y mediante drogas cada vez más agresivas con la finalidad de lograr un mejor control locorregional y mejorar la sobrevida a 5 años. Analizando la evolución de las ideas sobre las modalidades terapéuticas utilizadas surge que: La cirugía: En algunas clínicas se ensayó la mastectomía radical antes que se reconociera que era inoperante. En 1938, Taylor y Meltzer (19) realizan la mastectomía radical, obteniendo recurrencias locorregionales o mamarias contralaterales con gran rapidez, con una sobrevida media de 21 meses. La revisión de Haagensen y Stout en 1943 con este procedimiento al obtener una supervivencia media de 19 meses con recurrencias del 50% llevó a abandonar definitivamente esta modalidad terapéutica por él y otros autores en consecuencia (2,17). En 1959 Treves (42) afirmó que la mastectomía se encontraba contraindicada en esta enfermedad en base a los resultados publicados, con una sobrevida de 3.5% a 5 años en su serie de 114 pacientes operadas. En 499 mastectomías realizadas desde 1928 a 1968 hubo una sobrevida a 5 años de 2.4% con una sobrevida media de 17.5 meses (17). Otros autores obtuvieron resultados igualmente insatisfactorios con la mastectomía solamente (52,66,67). La sobrevida con cirugía solo era siempre menor de 5 % (14,18,68). Así la cirugía fue considerada como un recurso inadecuado en el tratamiento del CIM dado la amplitud de la participación dérmica y ganglionar (12,32). La radioterapia: Al notar la ineficacia del tratamiento quirúrgico como única modalidad terapéutica varios autores comenzaron a tratar a sus pacientes con RT, transformándose en el tratamiento preferido (9). Haagensen obtuvo empleando la RT una sobrevida media de 16.3 meses(2). La supervivencia media de las pacientes con CIM , y en el cáncer localmente avanzado en general, tratadas con RT como modalidad terapéutica primaria osciló entre 4 y 28.5 meses (2,6,16,18,19,21,33,34,42,55,62,66,67,69). Así mismo en un grupo de 203 pacientes que recibieron RT solamente desde 1904 hasta 1976 se obtuvo una sobrevida a 5 años de 1.9 % con una sobrevida media de 15 meses. Chu (6) en 1980, obtuvo una sobrevida libre de enfermedad de 6% a 10 años y 69 % de recurrencia locorregional. Por lo que se aprecia que esta modalidad terapéutica en forma exclusiva afecta escasamente la supervivencia (16,21). La orientación predominante en el momento actual es la de integrar la RT en el manejo del CIM luego del tratamiento sistémico, los que optimizarían los resultados de la irradiación (12). La mayor eficacia de la RT pasa por dosis altas (mayores de 6000 rads) y por el hiperfraccionamiento (6,12,30,33,62). El tipo de fraccionamiento de la RT es factor capital en el control local del tumor, disminuyendo el porcentaje de recidivas con el hiperfraccionamiento, respecto al fraccionamiento convencional (6,10,62,70). La RT se aplica en la región mamaria, drenajes linfáticos (axila,cadena mamaria interna, ganglios supraclaviculares) y un refuerzo en el lecho en las operadas o sobre la enfermedad residual, en pacientes inoperables o luego de la mastectomía en pacientes que se crea tienen un mayor riesgo de recurrencia local por una pobre respuesta a la QT o márgenes tumorales insuficientes (10,30,36,43,70). Se aplica en forma postoperatoria sobre la cadena mamaria interna ipsilateral y región supraclavicular en todas las pacientes. La RT sobre la axila se aplica cuando no se hizo vaciamiento axilar o en forma sistemática (36). Como de la revisión completa de pacientes tratados con mastectomía radical o RT solamente muestra resultados desastrosos (28,71), se ha utilizado la combinación de ambas modalidades con la finalidad de mejorar el control local. Algunos autores lograron una mínima mejoría combinando la cirugía y la RT (21,52); pero en general esta combinación no ha logrado mayor impacto en los resultados, donde las recurrencias locales y metástasis extraregionales son la regla, aún cuando se logra el control local en el 50% de los casos. La literatura reciente revisada muestra sobrevida media de 0 a 30 meses con terapia locales solamente independientemente de la modalidad terapéutica, con una sobrevida a 5 años menor del 15 y para algunos del 5% a 5 años (3,5,15,23,26,28,32,72). Es evidente que el CIM, tal como se observó en el CMLA, es una enfermedad sistémica en el momento del diagnóstico, con un comportamiento agresivo, donde en un porcentaje alto (47-67%) desarrollarán metástasis en un año y donde las micrometástasis están indudablemente presentes en el momento del diagnóstico en la mayoría de los pacientes; y dado que el tratamiento local como única modalidad terapéutica es insuficiente, se debe encarar esta enfermedad como generalizada desde su comienzo y solo con modalidades que incorporen un tratamiento sistémico temprano se podrá mejorar la sobrevida (16,17,21,56). La quimioterapia: En vista a los pobres resultados obtenidos se comienza a utilizar un enfoque multimodal en esta entidad iniciando con una terapia sistémica en base a poliquimioterapia (PQT), asociado a cirugía y/o RT, con o sin endocrinoterapia (17,31). Esta QT se utiliza con finalidad citorreductora y de control de micrometástasis con la que se obtiene una rápida respuesta tumoral con eliminación total o parcial de los signos inflamatorios en cerca de 90% de los pacientes (17,27,34), obteniéndose una p6rolongación de la sobrevida media y sobrevida libre de enfermedad a 5 años (12,17). La QT como modalidad terapéutica recién comenzó a ser evaluada en forma sistemática a principios de la década del 70 (21,43) y hoy en día constituye la base fundamental de la mayoría de los esquemas terapéuticos en el CIM. La QT se comienza desde las etapas precoces, lo que se denomina QT de "inducción" o neoadyuvante y se continúa después que el tratamiento locorregional es completado : etapa de "consolidación" y mantenimiento o adyuvancia (12,31). Existe acuerdo en iniciar el tratamiento con una asociación citostática administrada por vía sistémica con la finalidad de inducir una respuesta que permita a la cirugía y/o RT actuar sobre cargas tumorales francamente reducidas, facilitando el control locoregional de la enfermedad Típicamente consiste en los regímenes acostumbrados: FAC: 5FU, Adriamicina y Ciclofosfamida (10,12,25,26,30,31,33,36,38,39,43,62,73), (CMF) en el que se sustituye la Adriamicina por Metotrexate, ya sea de inicio o cuando se alcanza la dosis máxima acumulativa de Adriamicina, o ante efectos tóxicos de esta (10,21,30,31,36,62,74). Otros utilizan 4 drogas, agregando Clorambucil a los esquemas anteriores, Prednisona y/o Vincristina (31,33,37,49,75). Se ha probado el régimen AVM como un régimen bien tolerado con largas respuestas clínicas en el CMLA en general (75). Chevalier (3) utiliza un esquema no publicado antes: 5FU, Epirrubicina, Ciclofosfamida a altas dosis, utilizando el concepto "dosis-eficacia", con una respuesta de 100% lo que refleja la quimiosensibilidad del CIM. La mayoría de los protocolos inician una QT de inducción, después de 3 ciclos o luego de una óptima regresión se inicia la terapia locorregional. Los índices de respuesta a la QT de inducción variaron de 14 a 100 % (3,21,26,28,47,48,74,75), aunque la mayoría se encuentra entre 60 y 90%, ya sea en forma parcial o total (7,37,55,77). Se considera respuesta parcial a la reducción del 50% o más en la superficie de los signos inflamatorios o la en la eliminación de la masa tumoral; y como respuesta completa a la desaparición de estos elementos (36). El tratamiento locorregional consiste en cirugía, RT o ambas; la elección de la cirugía dependerá fundamentalmente de la existencia de márgenes adecuados para realizar el procedimiento, que tiene primacía, o en caso contrario, continuar con RT que preparará el terreno para la cirugía en caso de persistencia tumoral, o como única modalidad en los no respondedores. Luego se retoma la PQT tan pronto como sea posible, luego de la mastectomía, usualmente por un año (15,26,31,33,36). No habría diferencias en SLE o sobrevida global relacionada con una mayor duración del tratamiento de mantenimiento (55). Protocolos terapéuticos: Existen varios esquemas terapéuticos para el CMLA, cuyo común denominador es la combinación de QT inicial con diversas modalidades. El primer trabajo fue el del Instituto de Milán con tratamiento multimodal en base a PQT sistémica asociado a cirugía y/o RT así como HT.No obtuvo resultados concluyentes en los pacientes con CI pero alentó a otros investigadores (21,76). La serie más numerosa de pacientes con CIM fue publicada por Rouessé (55) en 1986 sobre 230 pacientes del Instituto Gustave Roussy con cáncer de mama localmente avanzado (CMLA), incluyendo CIM. Se trata de un estudio retrospectivo que compara la sobrevida de pacientes tratados solamente con RT, otros con QT y RT y finalmente entre 1980-1982 pacientes tratados con un plan más agresivo de QT con 4 drogas seguido del tratamiento locoregional. Se obtuvieron resultados significativamente mejores, tanto en sobrevida global como en sobrevida libre de enfermedad (SLE) y en el control local en el grupo tratado con la combinación de QT mas agresiva y RT en pacientes con CIM. En el M.D.Anderson Cáncer Center se realizaron desde 1973 hasta 1993, en varias etapas, tratamientos combinados con PQT exclusiva, luego RT, y a partir de 1978 se incorporó la mastectomía como modaladad terapéutica locorregional con o sin RT y PQT de mantenimiento. Se obtuvo una sobrevida a 5 años de 30% (36,37,77). En la experiencia del Memorial Sloan Kettering Cáncer Center se obtuvo con el tratamiento multimodal (PQT-cirugía-PQT) una sobrevida a 5 años de 45%, con una sobrevida media de 56 meses y SLE de 37% (22). Pérez y Fields (9,10,23,78), en 1987 y 1994, compararon los resultados terapéuticos de pacientes tratadas con diferentes modalidades, obteniendo como conclusión que las pacientes tratadas con las tres modalidades : QT,RT y cirugía muestran los mejores resultados, con una sobrevida a 5 años de 44%, sobrevida media de 49 meses y SLE de 35% a 5 años. Se registró un aumento significativo de SLE y sobrevida global entre las pacientes tratadas con modalidades que incluían la QT, independientemente de otras variables, así como también en las que recibieron cirugía como parte de la terapéutica. Numerosos grupos han publicado su experiencia con una combinación agresiva de QT en el tratamiento de estos pacientes, aunque la mayoría son no randomizados con testigos históricos (9,10,23,25,26,33,38,55,79). Las experiencias mencionadas fueron similares a las obtenidas por otros autores; con un 40% de sobrevida promedio (10,23,25,30,38,39,43,48,49). Estos resultados se muestran en la tabla nº 1. En 3 estudios randomizados con 223 pacientes se evaluó el tratamiento multimodal, obteniéndose una sobrevida media a 5 años de 40.8% y una sobrevida media de 41 meses; muestra claramente una mejoría en la sobrevida que depende de un óptimo control local con el uso de la cirugía y/o RT y,la contribución de la QT sistémica aparece como esencial (47). Los resultados confirman que el tratamiento combinado ha alterado la historia natural de esta enfermedad (10,37). El tratamiento combinado con QT sistémica ha dado el mejor control locorregional y prolongado la SLE y la sobrevida global (10,30,43,50,55,80,81,82). Se logra reducir el riesgo de falla locoregional que a menos del 20% mientras que los pacientes tratados con RT sola tuvieron fallas locorregionales que varían entre 27 y 45% (37,62). Algunos autores utilizan un enfoque diferente, proponen una QT de inducción por infusión intraarterial (por la arteria subclavia) con un efecto semisistémico, semilocal seguido de ablación quirúrgica y QT sistémica, obteniendo una buena respuesta, con un índice de recurrencia local de 32%, SLE de 53% a 10 años y supervivencia global de 47%,(4,40). Otros autores obtienen han utilizado esta modalidad obteniendo buenos resultados (83,84). Una de las estrategias más novedosa en el tratamiento sistémico del CIM consiste en la administración de macrodosis de citostáticos. Se evita su efecto aplasiante con autoinjerto de médula ósea. El objetivo es lograr el control del tumor y sus metástasis. Los resultados son aún preliminares y requiere el estudio de mayor número de enfermos con seguimientos más prolongados(29,50,85,86). Se cree que estas altas dosis de QT con recuperación de médula ósea o stem cell podrían mejorar la SLE y la sobrevida global más que las terapias estandar (27,85,87). Valor actual de la cirugía: Dado los pobres resultados obtenidos previamente, el papel de la cirugía no fue otro que obtener una biopsia para confirmar el diagnóstico (26,28,33,71). Sin embargo luego del éxito obtenido con la QT de inducción en producir reducción tumoral y sustancial regresión de los signos inflamatorios impulsaron la revisión de los criterios de inoperabilidad. Se produce así el resurgimiento de la cirugía y esta comienza a disputar su lugar en el tratamiento del CIM (6,7,11,12,25,31,33,43,45,62). La remoción quirúrgica de la mama y el contenido axilar reduciría el riesgo de recidiva locorregional; hay trabajos que muestran una reducción del porcentaje de recidivas en pacientes operadas (12,45,69), contribuyendo en forma significativa al control local (10,23). Los resultados aparecen prometedores cuando se la combina con RT (43). Recientes publicaciones mostraron una mejoría en el control local en pacientes tratadas con QT agresiva y cirugía (22,25,33). Y este control local es mejor con cirugía con respecto a la RT (24,25,39,43). Los autores concluyen que cirugía y la RT postoperatoria han dado el mejor control local (10,23,33,39,45,88). Algunos autores obtienen también mayor sobrevida en aquellos pacientes tratados con cirugía como parte de un tratamiento multimodal (PQT,cirugía/RT,PQT) (25,33,38,71), y con respecto a la RT (4,24,33,45,69,89). Schafer (79), en la Universidad Geneva utilizando QT a 4 drogas, cirugía y QT postoperatoria obtuvo una sobrevida media de 43 meses. Israel (25), comunica una sobrevida media de 72 meses con QT de inducción, cirugía y subsecuente QT adyuvante. Otros no encuentran diferencias en SLE ni sobrevida global con el agregado de la cirugía (36). En el MD Anderson Cáncer Center,se incorporó la mastectomía dado el alto índice de recidiva con la RT y QT, postulando que la mastectomía removería focos microscópicos tumorales permitiendo una dosis más baja de RT postoperatoria con mejoría en el control local y reduciendo las complicaciones (36,69,90). La mastectomía permanece entonces como una modalidad importante en el tratamiento del CIM (38,39). La cirugía está contraindicada en pacientes no respondedores (26). La misma no tiene ventajas en pacientes con ganglios supraclaviculares o enfermeded diseminada (33,50) o con un amplio margen tumoral (70). Los procedimientos realizados son la mastectomía radical modificada (3,26,33,36,79), radical (25,26,36,43,49,69), extendida (50), y en algunos casos mastectomía simple (33), con vaciamiento axilar ganglionar completo (3,36,43). La cirugía como modalidad terapéutica tiene las siguientes funciones: Provee cuando es realizada consecuentemente a la QT primaria una evidencia patológica de su efectividad (16,39,79). Tiene una función citorreductora(16,79). Las recurrencias locales pueden ser reducidas por el uso de la mastectomía en casos seleccionados (10,31,33,39,45,69). Para algunos mejoró la sobrevida (33,45,69). La mastectomía puede realizarse en aquellas pacientes con reducción de los cambios inflamatorios obteniendo márgenes quirúrgicos negativos y eliminando los efectos secuelares de las altas dosis de RT en la mama(36,69,72,90). Todos muestran ventajas constantes para los grupos que utilizan la cirugía. Estos resultados muestran que no hay razón para excluir la cirugía del tratamiento locorregional en pacientes aptos para la misma en el tratamiento del CIM sin ganglios supraclaviculares al momento del diagnóstico y que muestren al menos una respuesta parcial a la QT de inducción (4,10,23,24,33). La QT, cirugía, RT postoperatoria, QT proveen el mejor control local y alcanzan dicho objetivo en el 81% de los pacientes, pero las sobrevidas aún permanecen bajas a pesar de los tratamientos multimodales (39). No hay controversia respecto a que los resultados han mejorado con la QT sistémica (4). La hormonoterapia: Si bien las manipulaciones hormonales se han sugerido como forma de tratamiento del CIM hasta el presente no se confirmó el real valor de la HT, aditiva o ablativa en este tipo de tumores (12). El valor de la HT con antiestrógenos en combinación con PQT sistémica en el CIM no está establecido totalmente aún (16,31,38). La HT ha sido probada como efectiva en el cáncer de mama, pero no lo es totalmente en el CIM, ya que solo un pequeño número de pacientes presenta receptores hormonales positivos; lo son en menor frecuencia que el cáncer no inflamatorio, lo que se correlaciona con una pobre respuesta endócrina (4,12,15,26,31,33,38,39,43,71). A su vez de las pacientes con cáncer de mama con receptores positivos responden objetivamente a la HT un 50% de las RE positivo y 60-75% de las RE y RP positivos. El índice de respuesta en las pacientes que carecen de esos receptores es menor del 3% (21). Aún así, en recientes estudios la HT es incluída en pacientes con receptores positivos, donde ha mostrado tener efectos beneficiosos (4,38,91,92,93), y algunos lo utilizan en forma rutinaria (4,29,38,43). La HT consiste en ooforectomía (2,16) o castración por RT (2,14,78) en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas y la administración de antiestrógenos como el Tamoxifeno en las postmenopáusicas (2,16,43,55). El Tamoxifeno es ampliamente usado en el CIM, sin embargo no hay publicaciones que prueben su eficacia en esta particular forma de cáncer de mama (94). Existen algunos estudios randomizados combinando QT y sincronización hormonal, obteniendo respuestas objetivas en 93% de las pacientes pero con mejoría del control local solamente (21). No afecta los resultados en el tratamiento paliativo en enfermas con metástasis a distancia en el CIM (94). Si bien algunos autores incluyen la inmunoterapia en su esquema de tratamiento, esta no cambia los resultados (28,30,47). RECURRENCIAS LOCORREGIONALES: La recurrencia local o regional es definida como la reaparición de la enfermedad dentro de la mama tratada, axila, ganglios supraclaviculares o mamarios internos (23,36,62). El principal sitio de recurrencia inicial es la piel de la región mamaria (36), pero la mayoría rápidamente se disemina a áreas adyacentes en la pared del tórax o drenajes linfáticos (62). La recidiva locorregional ha disminuído con el tratamiento multimodal. Esta varía entre 14 y 33% a 5 años con el tratamiento multimodal (23,25,30,55,74,76,79). Algunos autores obtienen recurrencias a 10 años de 24% con la combinación de QT,cirugía,RT,QT (49). Estos resultados se muestran en la tabla nº 1. Las recidivas locorregionales son mayores con RT solamente (6,23,30,37,55,62,74). Estas son algo menores en los casos que se utilizó la combinación de cirugía y RT en el control locorregional (11,23,49,55,74,79). En cuanto a la recurrencia a distancia, pulmón y mediastino fueron los sitios más comunes, cerebro, hígado,etc. menos frecuentes (23). El índice de metástasis según los diferentes autores varía entre 47 y 81% en el primer año (7,11,12,23,30,62) al año de seguimiento. Algunos obtienen un índice de metástasis distantes de 48% en 5 años de seguimiento con el tratamiento multimodal (74). Estas diferencias pueden explicarse por las diferentes técnicas de diagnóstico utilizadas, por lo heterogéneo de los tratamientos, según el énfasis en su alcance sistémico, así como por los variables períodos de seguimiento. Los pacientes con diseminación inicial tendrán una sobrevida media de 12 meses (38), similar a otros tipos de carcinoma mamario en igual estadío (6,12,50,95). PRONOSTICO: El factor pronóstico de mayor importancia en el carcinoma mamario es la presencia y magnitud del compromiso de ganglios linfáicos. Gran número de pacientes con CIM presenta no solamente compromiso macroscópico de los ganglios linfáticos sino también compromiso clínico de estas estructuras (5,21,23,47,49,55,95,96,98). Este es un indicador de enfermedad metastásica microscópica sistémica (1,33,37,49,99). La presencia de metástasis distantes es un elemento de extraordinaria gravedad (15,97,98). La posibilidad de recidiva y el pronóstico se puede correlacionar con el número de ganglios afectados, siendo menor para un número de 1 a 3 ganglios, aumentando significativamente con 4 o más ganglios (5,9,43,47,48,100), para otros el número de riesgo sería 10 o más y 3 luego de la QT adyuvante (26,85). Pocos autores no encontraron impacto en la sobrevida según el estadío ganglionar (24,37). La presencia y extensión de los signos inflamatorios, como eritema y edema (piel de naranja), afecta peyorativamente en la sobrevida y el pronóstico (7,14,26,47,49,74). El componente inflamatorio de por sí en el CMLA tiene peor pronóstico que los estadíos IIIB no inflamatorios, con diferencia en la sobrevida a 7 años: 53.3 y 40% respectivamente (48,100,101). La demostración histológica del compromiso linfático dérmico tiene un pronóstico ominoso, con sobrevidas muy bajas (23, 24, 37, 38, 39, 59, 60, 79); para otros no habría impacto en la SLE o sobrevida global (5,6,10,17,19,20,67,79). A su vez el pronóstico es peor cuando el cuadro clínico florido se acompaña de la presencia de émbolos tumorales subdérmicos. Los pacientes con una masa tumoral discreta tienen mejor pronóstico que aquellos con un compromiso difuso (7,33). En cuanto a la edad hay autores que no encuentran diferencias en el pronóstico de acuerdo a la edad (7,12,24,43,48,100); en tanto que para otros, las pacientes menores de 50 años tendrían un peor pronóstico que las pacientes mayores (15,33). El estado menopáusico para algunos no constituye un elemento pronóstico, no afectando la SLE ni la supervivencia global (5,7,9,12,24,25,43); mientras que para otros sí afecta el pronóstico, con mayor riesgo de recurrencia local (49,55). La respuesta a la QT de inducción (en general luego de 3 ciclos), ya sea clínica, mamográfica o patológica tiene importancia pronóstica significativa, tanto en la SLE como en la sobrevida global (10,25,30,33,36,37,49,74,77), siendo peor para los no respondedores, con un curso más favorable de la enfermedad en los que se obtiene una respuesta, y en este sentido influye la cinética de la respuesta (47). Un elemento que permite valorar esta respuesta es la presencia y magnitud de enfermedad residual en la pieza de mastectomía luego de la QT inicial, como predictor de los respondedores (43). El grado histopatológico tumoral no afecta el pronóstico(9,24,43). Un importante factor pronóstico en el cáncer de mama y en el CIM es el nivel de receptores hormonales de estrógeno y progesterona. La mayoría de los pacientes con CIM tienen un bajo nivel de RE y P positivos o son negativos (12,15,17,26,37,39,43,104,105,106), con respecto al cáncer no inflamatorio. La mayoría de los positivos lo son en forma débil. Esto refleja la naturaleza indiferenciada del CIM (37,38). El porcentaje de positividad de RE varía entre 0 y 57 % en las diferentes series (9,22,26,31,33,37,38,39,47,79). Para los RP la positividad varía entre 14 y 55 % (9,26,47,79). Estos son positivos en aproximadamente el 40 % de los RE positivos (5). La cuantía de positividad es proporcional al grado de diferenciación y al subtipo histológico (5). Esta negatividad de los receptores es reflejo de un alto índice mitótico, con un potencial proliferativo elevado y una marcada indiferenciación histológica, correlacionandose con una pobre respuesta endócrina y un pobre pronóstico, alterando la sobrevida en forma desfavorable (5,9,10,12,17,27,37,39,43,47,48,100,106). Los pacientes con receptores hormonales positivos tienen un mejor pronóstico (15). En cuanto a los factores dependientes del tratamiento: está claramente determinado que se obtienen mejores resultados con un tratamiento combinado (27), y con QT sistémica adyuvante (4,22). Fields y col. en su análisis multivariado encontraron que los pacientes a quienes se practicó mastectomía tuvieron una mejoría estadísticamente significativa en su tasa de supervivencia, en comparación con aquellos en que no pudieron ser operables después de la QT y RT (9,10). Otros autores encontraron también que la mastectomía diminuye el índice de falla locorregional y mejoraría la SLE y la sobrevida a largo tiempo (9). Es posible que si una persona puede superarse por cualquier método quizá prolongue su supervivencia (34). Para algunos autores el CMLA y el CIM no se comportan en forma diferente con el tratamiento multimodal (47). Se estudió el empleo de c-erb B-2 y los genes del factor epidérmico como indicadores pronósticos en el CIM. El gen c erb B-2 cuando se amplifica e hiperexpresa en el carcinoma mamario se acompaña de mal pronóstico (34). El segundo gen guarda relación inversa con el contenido de receptores hormonales, que también puede ser un elemento predictivo de supervivencia más breve. La hiperexpresión del gen c erb B-2 con la expresión de los transcriptos del factor de crecimiento epidérmico fueron más comunes en los neoplasmas de mujeres con el peor pronóstico (CIM o neoplasmas no inflamatorios con afectación de múltiples ganglios) (34,107). CONCLUSIONES: Los pacientes con CIM representan un gran desafío y requieren un plan coordinado de manejo (31,52). El tratamiento del cáncer de mama y también del CIM ha sufrido modificaciones radicales en los últimos 20 años. El cambio se ha producido por un mejor conocimiento de la historia natural de la enfermedad y por el abandono del criterio de enfermedad locorregional y adoptar el concepto de enfermedad sistémica desde sus etapas erróneamente conceptuadas como tempranas. Por otro lado se han identificado plenamente factores pronósticos que permiten tratamientos más racionales en algunos subgrupos de pacientes. Finalmente, la aparición de drogas de mayor efectividad tanto en el campo de la QT como de la HT. Este conocimiento y tecnología se ha aplicado en el control del CIM modificando su enfoque terapéutico eliminando los conceptos de inoperabilidad y ausencia de sobrevida sustancial a 5 años (15). La escasa frecuencia del CIM, su controversia en relación a su diagnóstico y correcta clasificación, así como los múltiples y diversos esquemas terapéuticos, han impedido establecer un tratamiento protocolar ideal; sin embargo no hay dudas actualmente en los siguientes conceptos: La estrategia actual en el tratamiento del CIM, así como el CLMA en general, es un encare multimodal cuya fase inicial debe tener un carácter sistémico en base a una QT intensa a multidroga en un intento de erradicación sistémica agresiva de micrometástasis asociado a un tratmiento locorregional óptimo: cirugía y RT; el que ha logrado mejorar sustancialmente la sobrevida y disminuir la producción de metástasis distantes (2,10,15,99). Actualmente esta QT intensiva sistémica precediendo al tratamiento locorregional se ha convertido en la piedra angular del tratamiento de esta enfermedad, que ha transformado el pobre pronóstico del CIM. A su vez la QT intensa debe estar complementada en una terapia local agresiva, resultando en una mejoría en la sobrevida comparado con la terapia sistémica sola (22). La cirugía y la RT fueron revaloradas y redefinidos sus roles como tratamiento locorregional, necesario para disminuir el índice de recurrencia local, pero ninguno de estos afectará la sobrevida global. Este enfoque reducirá la carga tumoral local, facilitará el abordaje quirúrgico y permitirá optimizar el control local, mejorando la evolución de la enfermedad, así como aumentando la probabilidad de supervivencia y SLE (23,38,108). La cirugía permanece siendo importante en el control locorregional, brindando además un control patológico de la respuesta al tratamiento de inducción (25,43). El análisis de los factores pronóstico muestra que la respuesta a la QT primaria ha probado ser el mejor factor predictor de la sobrevida y SLE (17,43). BIBLIOGRAFIA. 1. Haagensen C. Diseases of the Breast. 2ª ed. Philadelfia, WB Saunders, pp.576-584, 1971. 2. Haagensen C. Enfermedades de la mama. Carcinoma inflamatorio. 3ªed.Filadelfia.WB.Saunders 1986,pp.848-854. 3. Chevalier B, Roche H, Oliver JP, Chollet P, Hurteloup P. Inflammatory breast cáncer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD). Results in a high histologic respons rate. Am J Clin Oncol.1993;16(3):223-228. 4. Noguchi Sh, Miyauchi K, Nishizawa Y, Koyama H, Terasawa T. Management of inflammatory carcinoma of the breast with combined modality therapy including intraarterial infusion chemotherapy as induction therapy. Long-term follow up. Results of 28 patients. Cáncer 1988;61:1483-1491. 5. De Vita V. Principios y Práctica de Oncología. Trtamiento del cáncer de mama localmente avanzado. Salvat. 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